1. 경고
1) NNRTIs 를 단독 투여하는 경우 내성 바이러스주가 신속하게 발현된다. 따라서 이 약을 단독투여하거나 이미 실패한 병용요법에 이 약만을 추가 투여해서는 안된다. 이 약은 반드시 이전에 투여한 적이 없는 1종 이상의 다른 항 레트로바이러스약과 함께 투여를 시작한다.
2) 이 약의 주성분인 에파비렌즈를 600mg/day 투여시의 임상혈중농도와 유사한 수준의 용량으로 원숭이에게 투여하였을 때 태자에 기형이 관찰되었다. (참조: 임부에 대한 투여 항) 따라서, 임신부는 이 약을 복용해서는 안된다. 이 약을 투여할 때에는 반드시 기구를 이용한 피임방법과 다른 피임방법 (예, 경구용 또는 기타 호르몬계 피임약)을 병용하여야 하며 가임기 여성은 이 약을 투여하기 전에 반드시 임신반응검사를 실시한다.
3) 이 약의 주성분인 에파비렌즈는 CYP3A4에 경쟁적으로 작용하여 terfenadine, astemizole, cisapride, midazolam, triazolam, 맥각유도체등의 대사를 저해하여 심각한 또는 치명적인 부작용(예, 심부정맥, 지속적인 진정작용 또는 호흡기계 억제)을 일으킬 우려가 있으므로 병용하지 말 것.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 과민성을 나타내는 환자
2) 임부 및 수유부(참조: 사용상의 주의사항 6. 임부 및 7. 수유부에 대한 투여)
3. 부작용
2215명을 대상으로 임상 시험을 실시한 결과 가장 두드러진 부작용은 신경계 부작용 및 피부발진이었다.
1) 신경계 증상: 임상시험중 이 약을 투여한 피험자의 52%가 중추신경계 및 정신신경계 부작용을 보고하였다. 다음은 어지러움등의 중추신경계 부작용 또는 졸리움, 불면, 악몽, 혼란, 비정상적 사고, 집중력 저하, 기억상실, 동요, 이인증, 환각, 도취감등의 정신신경계 증상 중 1가지 이상을 보고한 피험자에 대해서 증상의 정도 및 투여중단 여부에 따라 정리한 표이다.
2) 피부발진 : 이 약의 투여를 시작한 후 첫 2주에 발진 또는 경미 내지 중등도의 반구진성 발진이 발생하였으나 대부분의 피험자는 투여를 계속하는 동안 1개월 이내에 완화되었다. 발진으로 투여를 중단한 경우 재투여를 시작할 수 있다. 수포, 피부박리, 점막침범 또는 열이 발생하는 경우에는 이 약의 투여를 중단하여야한다. 다음은 발진의 정도 및 투여중단 여부에 따라 정리한 표로서 소아에서 발현율이 더 높고 심하였다. (참조: 일반적 주의 항) 다른 NNRTIs 계열의 항레트로바이러스 약을 중단한 피험자에서 이 약을 투여하였을 때는 임상시험결과는 제한적이어서 nevirapine을 투여하다가 피부발진으로 투여를 중단하고 이 약을 투여하였으며 이중 9명이 다시 발진이 나타났으며 2명은 이 약의 투여를 중단하였다.
1. 투여약과의 관련성에 상관없이 보고 건
2. 임상시험 006, 020 및 2건의 제2상 임상시험 자료
3. NCI 분류
3) 3건의 대조임상시험에서 이 약과 관련된 중등도 내지 중증의 부작용 중 피험자의 2% 이상에서 보고된 부작용은 다음 표와 같다.
1. 임상시험 006 및 020의 경우 투여약과의 관련성이 의심되거나 알려지지 않은 부작용이 포함되었으며 임상시험 ACTG364의 경우 모든 부작용은 투여약과 관련된 것이다.
2. 스토크린은 1일 600mg을 1일 1회 투여하였다.
- 확인되지 않음
4) 이 약을 투여한 3~16세의 피험자로서 이 약과 nelfinavir 및 기타 1종 이상의 NRTIs를 병용투여하였을 때 발생률이 ≥10% 인 중등도 내지 중증의 약물관련 부작용은 다음과 같다; 발진 (40%), 설사/연변 (39 %), 발열 (26 %), 기침 (25 %), 구역/구토 (16 %).
신경계 부작용은 9%(5/57)에서 보고되었으며 제3도 및 제4도의 발진이 각각 2명에서 발생하였으며 5명(9%)의 피험자가 발진으로 이 약의 투여를 중단하였다. (참조 : 일반적 주의항)
5) 제 II/III상 임상시험에서 보고된 중등도 내지 중증의 부작용중 발현율이 2% 미만으로서 투여약물과의 관련성이 거의 없거나 알려지지 않은 부작용을 신체 기관별로 정리하면 다음과 같다.
ㆍ전신: 알코올 불내성, 알러지 반응, 무력, 발열, 홍조, 권태감, 통증, 말초부
종, 실신
ㆍ중추 및 말초 신경계 장애: 운동실조, 혼란, 경련, 조정장애, 편두통, 두통, 신
경통, 지각이상, 말초신경증, 언어장애, 진전, 현훈
ㆍ위장관계: 구갈, 췌장염
ㆍ청각 및 전정기관: 이명
ㆍ심혈관계: 심계항진, 빈맥, 혈전성 정맥염
ㆍ간 및 담도계: 간염
ㆍ근골격계: 관절통, 근육통
ㆍ정신계 장애: 우울증의 악화, 동요, 기억상실, 불안, 무관심, 감정적 불안정,
도취감, 환각, 정신병
ㆍ호흡기계: 천식
ㆍ피부 및 부속기계: 대머리, 습진, 모낭염, 피부박탈, 소양증
ㆍ특수감각계: 시력 이상, 복시, 후각 이상, 미각 이상
4. 일반적인 주의
1) 신경계 : 주로 정신 질환과 약물남용의 병력이 있는 환자에서 망상 및 부적절한 행동 (이 약을 투여한 환자 1000명당 1-2명)이 보고되었다. 심각한 급성 우울증 (자살 의도/시도 포함) 이 약을 투여한 군 및 대조군에서 드물게 보고되었다. 따라서 이러한 증상이 나타나는 경우 이 약의 투여를 중단하여야 하므로 즉시 의사와 상의하여야 한다.
이 약을 투여한 피험자의 52%에서 중추신경계 및 정신신경계 증상을 보고하였다. 어지러움, 집중력 저하, 졸음, 악몽, 불면등의 증상이 주로 나타났으나 이러한 증상에만 국한되지는 않았다. 대조임상시험에서 이 약을 600mg 씩 1일 1회 투여한 군의 2.6%, 대조군의 1.4%에서 신경계 부작용이 심하였다. 이러한 증상은 대개 투여 시작 1~2일에 시작되어 2~4주후에 완화되었다. 이러한 증상이 계속 투여하면 점차 완화됨을 환자에게 알려주어야한다. 취침시 이 약을 투여할 경우 내약성이 개선되므로 투여 초기 1주일 동안 취침시 투여하는 것이 바람직하며 신경계 증상이 지속되는 경우 계속해서 취침시 이 약을 투여한다. (참조: 부작용항)
이 약을 복용중인 환자에게 알코올이나 정신 신경계 약과 병용하는 경우 상가적인 중추신경계 효과를 일으킬 가능성이 크다는 것을 알려주어야 한다.
환자에게 이 약이 어지러움, 집중력 저하, 졸음등을 유발할 수 있음을 미리 알려주어야 하며 이러한 증상이 나타날 때에는 운전이나 기계조작 등의 위험한 일을 피하도록 주지시켜야 한다.
2) 피부 발진 : 대조임상시험에서 이 약 600 mg을 투여한 군의 27% (124/455)에서 피부 발진이 발생하였으며 이에 비해 대조군의 경우 17% (61/351) 이었다. 이 약을 투여한 1% (3/455)의 피험자에서 수포, 습윤성 표피박리증, 궤양이 보고되었으며 전체 임상시험 및 연장시험의 총 2200명의 피험자 중 다형홍반 또는 Stevens-Johnson 증후군이 보고된 경우는 단 1명이었다. 수포나 표피박리, 점막 이상, 발열을 나타내는 경우 이 약의 투여를 중지하여야 한다. 성인의 경우 피부발진이 발생하는 시기 및 기간은 중간값으로서 각각 11일 및 14일이었다. 임상시험에서 피부발진으로 투여를 중단한 경우는 1.7 % (8/455) 이었다. 수포나 표피박리, 점막 이상, 발열을 나타내는 경우 이 약의 투여를 중지하여야한다. 적당한 항히스타민 약 또는 부신피질호르몬을 투여하면 내약성이 개선되고 발진은 빨리 완화될 수 있다.
이 약을 투여한 57명의 소아중 23명(40%)에서 피부발진이 보고되었으며 이중 2명(4%)은 중증(발열을 동반한 융합성 발진; 담마진)이었다. 소아의 경우 투여 제8일 경(중간값)에 발진이 발생하기 시작한다. 따라서 소아의 경우 이 약의 투여를 시작하기전 적절한 항히스타민제를 예방목적으로 투여하는 것이 바람직하다.
3) 간장 효소 : B 또는 C형 간염의 병력이 있거나 의심되는 경우 및 다른 약에 의한 간독성의 병력이 있는 피험자에 대해서는 정기적인 간기능 검사를 실시한다. 혈장 트랜스아미나제가 정상 상한치의 5배 이상 지속적으로 상승한 경우에는 이 약의 지속적인 투여에 의한 치료상의 유익성이 잠재적 간독성의 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약을 투여한다. (참조: 임상검사상의 이상 항)
이 약의 주성분인 에파비렌즈가 Cytochrome p-450효소계에 의해 광범위하게 대사되고 간기능이 저하된 피험자에서의 임상경험이 제한적이므로 간기능이 저하된 환자에게는 신중히 투여한다.
4) 콜레스테롤 : 이 약을 투여하는 피험자에 대해서는 정기적으로 콜레스테롤치를 측정한다.
5. 상호작용
1) 이 약(efavirenz)은 CYP3A4의 효소 유도제이다. 따라서 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 약을 병용투여하는 경우 병용투여한 약의 혈장농도가 감소한다.
2) 항바이러스 병용요법
(1) Nelfinavir: 비감염 지원자에게 이 약과 병용투여시 Nelfinavir (750 mg, 8시간
마다 투여)의 AUC 및 Cmax가 각각 20%, 21% 증가하였으나 병용요법의 내약성
이 우수하였고 Nelfinavir의 용량조절은 필요하지 않았다.
(2) Indinavir: 이 약과 병용투여시 효소유도에 의해 Indinavir (800mg, 8시간 마다
투여)의 AUC 및 Cmax가 각각 31%, 16% 감소하였다. 따라서 병용투여시
Indinavir의 용량을 800mg에서 1000mg으로 증량하여 8시간 마다 투여하며 이 약
의 용량조절은 필요하지 않다.
(3) Ritonavir: 비감염 지원자에게 이 약 600 mg(1일 1회 취침시 투여)과 Ritonavir
500 mg (12시간 마다 투여)을 병용투여 시 부작용(예. 어지러움, 구역) 및 임상
검사상 이상의 발현이 증가하였다. 이 약과 Ritonavir를 병용하는 경우 정기적
인 간기능검사를 실시하여야 한다.
(4) Saquinavir: 비감염 지원자에게 이 약과 Saquinavir 연질캅셀 (1200 mg, 8시
간 마다 투여)을 병용투여 시 Saquinavir의 AUC및 Cmax가 각각 62%, 45-50% 감
소하였다. 따라서 Saquinavir는 단백분해효소억제제 중 유일하게 이 약과 병용
투여하지 않는다.
(5) Saquinavir/Ritonavir: 이 약과 Saquinavir 및 Ritonavir의 병용요법시 잠재적
인 상호작용에 대한 임상 시험보고는 없다.
(6) 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제: HIV-환자에 이 약과 Zidovudine
및 Lamivudine을 병용 투여한 임상시험결과 임상적으로 유의한 약동학적 상호
작용은 관찰되지 않았다. 별도의 이약과 다른 NRTIs와의 약동학적 상호작용 연
구는 실시되지 않았으나 이 약과 NRTIs는 동일한 대사효소 및 제거과정에 상경
적으로 작용하지않고 각각 다른 경로를 통해 대사되므로 유의한 상호작용은 거
의 나타나지 않는 것으로 판단된다.
(7) 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTIs): 이 약과 다른 NNRTIs와의 병
용투여에 대한 연구는 진행되지 않았다.
3) 항균제와의 병용
(1) Rifamycins: 12명의 비감염 지원자를 대상으로한 임상시험결과 Rifampin은
이 약의 AUC 및 Cmax를 각각 26%, 12 % 감소시켰다. 따라서 Rifamycin과의 병
용시 이 약의 용량 조절은 필요하지 않으나 이 약의 혈장농도 감소에 대한 임상
적 유의성은 알려지지 않았다. Rifabutin은 이 약과의 병용투여에 관해 연구되지
않았다.
(2) 마크로리드계 항생제
ㆍAzithromycin: 이 약을 연속투여한 비감염 지원자에 대해 Azithromycin을
1회 투여한 결과 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았
으며 병용투여시 Azithromycin의 용량 조절도 필요하지 않았다.
ㆍClarithromycin: 이 약 400mg 을 1일 1회 투여하면서 Clarithromycin500mg을
12시간 마다 7일간 병용할 때 이 약은 Clarithromycin의 약동학에 유의한 영
향을 주어 Clarithromycin의 AUC 및 Cmax 가 각각 39%, 26% 감소하였고
Clarithromycin 대사물 중 수산화물의 AUC 및 Cmax 는 각각 34%, 49% 증가
하였다. 이와 같은 Clarithromycin의 혈장농도 변화의 임상적 유의성은 확실
하지 않다. 이 약과 Clarithromycin을 병용투여한 비감염 지원자 중 46%에
서 피부 발진이 보고되었다. Clarithromycin과 병용투여할 때 이 약의 용량
을 조절할 필요는 없다. Clarithromycin 의 대용약을 고려하는 것이 바람직
하다.
ㆍErythromycin등 다른 마크로리드계 항생제와의 병용투여에 관한 연구는 실
시된 바 없다.
4) 항진균제와의 병용
비감염 지원자에 대해 이 약과 Fluconazole을 병용하는 경우 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았으며 두 약의 용량조절도 필요하지 않았다. 이 약과 Itraconazole 및 Ketoconazole 등의 다른 이미다졸계 및 트리아졸계 항진균제는 이 약과 상호작용이 우려되나 이에 대한 연구는 실시된 바 없다.
5) 기타 다른 약과의 상호작용
(1) 제산제/Famotidine : 비감염 지원자에 대해 수산화알루미늄/수산화마그네
슘 제산제 또는 Famotidine을 이 약과 함께 투여하는 경우 이약의 흡수율에 영
향을 주지않았다. 즉, 다른 약에 의해 위액의 pH가 변하여도 이약의 흡수율에
는 영향을 미치지 않는다.
(2) 경구용 피임약 (Ethinyl estradiol) : 경구용 피임약 중 Ethinyl Estradiol 성분
에 대한 상호작용이 연구되었다. Ethinyl Estradiol 50㎍을 1회 병용투여한 결과
Ethinyl Estradiol의 혈장농도가 37% 증가하였으나 Cmax는 변동되지않았다. 이
러한 변화의 임상적 유의성은 알려지지 않았다. 또한 Ethinyl Estradiol에 의해
이 약의 AUC 및 Cmax는 변동되지 않았다. 경구용 피임약과 이 약의 잠재적 상
호작용에 대해서는 아직 확실히 밝혀지지 않았으므로 경구용 피임약과 함께 다
른 적절한 기구를 사용하는 피임방법을 이용하여야 한다.
6. 임부에 대한 투여
생식ㆍ발생독성시험에서 이 약의 주성분인 에파비렌즈(60 mg/kg/day)를 임신한 원숭이에게 임신기간 동안 (교미후 20-150일) 투여하였을 때 태자/신생자 20마리 중 3마리에서 기형(무뇌증 및 단안 무안구증, 소안구증, 구개열)이 관찰되었다는 보고가 있다. 이 용량을 사람에게 1일 600 mg/kg 씩 투여 시의 혈중농도와 유사한 수준의 용량이다. 에파비렌즈는 원숭이의 태반을 통과하여 태자의 혈중에 모체의 혈중농도와 유사한 수준의 농도로 분포하였다는 보고가 있다. 영장류에 임상용량과 유사한 정도로 노출되었을 때 최기형성이 관찰되었으므로 이 약을 임신중에 복용해서는 안된다. 이 약을 투여할 때에는 반드시 기구를 이용한 피임방법과 다른 피임방법 (예, 경구용 또는 기타 호르몬계 피임약)을 병용하여야 하며 가임기 여성은 이 약을 투여하기 전에 반드시 임신반응검사를 실시한다.
에파비렌즈는 랫드 및 토끼의 경우에도 태반을 통과하여 태자의 혈중에 모체의 혈중농도와 유사한 수준의 농도로 분포한다는 보고가 있다. 에파비렌즈를 투여한 랫드에 있어서의 혈중 농도 및 AUC 치가 사람에게 600 mg씩 1일 1회 투여하였을 때 도달되는 혈중농도 및 AUC 치와 유사 혹은 낮은 용량에서 투여하였을 때 태자 흡수증가, 신생자 체중감소 및 생후 4일에 있어서 신생자의 생존율을 감소시켰다는 보고가 있다. 에파비렌즈를 임신한 토끼에 투여하였을 때 생식 발생독성이 유발되지 않았으나 이 때의 Cmax 및 AUC의 반정도에 불과하였다는 보고가 있다.
임부에 대한 적절한 대조 임상시험은 실시된 바 없다. 이 약은 치료상의 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 임부에게 투여한다.
7. 수유부에 대한 투여
HIV-1환자의 경우 모유를 통해 유아가 감염될 수 있으므로 수유를 피한다. 이 약은 시험결과 랫드의 유즙을 통해 분비되는 것으로 확인되었으며 모유를 통해서도 배설되는지 여부는 알려져 있지 않으나 투약중에는 수유를 금한다.
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