1. 경고
1) 이 약을 다른 약과 병용투여하는 경우 병용투여하는 약물의 제품설명서를 함께 참조한다.
2) NNRTIs를 단독 투여하는 경우 내성 바이러스주가 신속하게 발현된다. 따라서 이 약을 단독투여하거나 이미 실패한 병용요법에 이 약만을 추가 투여해서는 안된다. 바이러스 교차내성을 고려하여 이 약과 병용투여를 시작할 항바이러스제를 선택한다.
3) 항레트로바이러스 병용요법이 약물 불내성으로 인하여 중단되는 경우, 모든 항레트로바이러스약을 동시에 중단하는 것을 심각하게 고려하여야 하며 불내성 증상이 사라진 후 항레트로바이러스약의 투여를 동시에 재시작한다. 항레트로바이러스약의 간헐적 단독투여나 순차적인 재투여는 약물에 내성 바이러스를 유발할 가능성이 있으므로 주의한다.
4) 이 약의 주성분인 에파비렌즈를 600mg/day 투여시의 임상혈중농도와 유사한 수준의 용량으로 원숭이에게 투여하였을 때 태자에 기형이 관찰되었다. (6. 임부에 대한 투여 참조) 따라서, 임신부는 이 약을 복용해서는 안되며 이 약을 투여할 때에는 반드시 기구를 이용한 피임방법과 다른 피임방법 (예, 경구용 또는 기타 호르몬계 피임약)을 병용하여야 하며 가임기 여성은 이 약을 투여하기전에 반드시 임신반응검사를 실시한다(5. 상호작용 참조).
5) 정신계 증상: 이 약을 투여한 환자에서 정신계 이상반응이 보고되었다. 정신장애병력이 있는 환자는 이러한 중증의 정신계 이상반응에 대한 위험성이 더 크게 나타난다. 시판후 조사에서 자살로 인한 사망, 망상, 정신병성 행동에 대한 사례가 보고되었으나, 이러한 이상반응과 이 약의 인과관계는 밝혀지지 않았다. 정신계 이상반응이 나타나면 이러한 증상과 이 약의 관련성 여부와 이 약 사용의 위험도가 유익성을 상회하는지를 평가하기 위해 즉각적으로 의사와 상담한다(3. 이상반응 참조).
6) 신경계 증상: 이 약의 임상시험에서 에파비렌즈 600 mg을 매일 투여받은 군에서 어지러움, 불면증, 기면, 집중력 저하, 악몽 등 (이러한 증상에만 국한되는 것은 아니다) 이상반응이 자주 보고되었다(3. 이상반응 참조). 이러한 증상은 일반적으로 투여 후 1~2일에 시작되어 대체로 치료 2~4주 후에 사라진다. 이러한 증상들은 이 약의 지속적인 투여로 완화될 수 있으며 이것이 정신계 증상 발현의 전조가 아님을 환자에게 알린다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약의 성분에 과민성을 나타내는 환자
2) 이 약의 주성분인 에파비렌즈는 CYP3A4에 경쟁적으로 작용 하여 terfenadine, astemizole, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil, 맥각유도체등의 대사를 저하하여 중대한 또는 치명적인 이상반응(예, 심부정맥, 지속적인 진정작용 또는 호흡기계 억제)을 일으킬 우려가 있으므로 병용하지 말 것.
3) 에파비렌즈는 voriconazole의 혈중농도를 유의하게 감소시키는 반면 voriconazole은 에파비렌즈의 혈중농도를 유의하게 증가시키므로 병용하지 말 것 (5. 상호작용 참조).
4) 중증의 간부전환자 (Child Pugh Grade C)
3. 이상반응
임상시험에서 이 약은 대체로 내약성이 우수하였다. 이약은 9,000명 이상의 환자에서 연구되었다. 대조임상시험을 통하여 이 약과 단백질분해 저해제 그리고/또는 NRTIs를 병용투여 받은 1,008명의 환자에서, 가장 빈번하게 보고된 약물관련 이상반응(환자의 5% 이상이고 중등도 이상)은 발진 (11.6%), 어지러움 (8.5%), 구역 (8.0%), 두통 (5.7%), 피로감 (5.5%) 이었다. 구역은 대조군에서 더 빈번하게 보고되었다. 이 약을 투여한 환자에서 가장 두드러진 이상반응은 신경계 증상 및 피부발진이었다 (1. 경고 참조). 식사와 함께 이 약을 투여하면 에파비렌즈의 노출량이 증가하여 바람직하지 않은 영향이 더 빈번하게 나타날 수 있다 (4. 일반적 주의 참조)
전체 임상시험에서, 보고된 빈도가 낮으나 임상적으로 유의한 약물 관련 기타 이상반응은 다음과 같다 알러지 반응, 비정상적 협동운동, 운동실조, 혼돈, 혼미, 현기, 구토, 설사, 간염, 집중력 저하, 불면, 불안, 악몽, 기면, 우울, 비정상적 사고, 초조, 기억상실, 섬망, 감정적 불안정, 쾌감, 환각, 정신병.
두 건의 대조임상시험에서 중등도 내지 중증으로 피험자의 2% 이상에서 다음과 같은 이상반응이 추가로 보고되었다. 이 약과의 관련성은 알려져 있지 않다.: 식욕부진, 통증, 소화불량.
대조임상시험에서 스토크린을 포함한 처방에 대해 장기 안전성 프로파일이 평가되었다. 이 임상시험에서 환자는 이 약 + zidovudine + lamivudine (n=412, 180 주(중앙값))이나 이 약 + indinavir (n=415, 102주(중앙값))이나 indinavir + zidovudine + lamivudine (n=401, 76주(중앙값))을 투여 받았다. 장기 투여시 이 약과 관련한 새로운 안전성 문제는 나타나지 않았다.
시판후 조사에서 추가로 보고된 이상반응은 다음과 같다. 뒷목, 가슴, 복부, 복막뒤공간과 같은 곳의 신체지방 재분배/축적, 신경병증, 편집반응, 경련, 가려움증, 간부전, 복통, 시야흐림, 광알러지성 피부염, 췌장염, 여성형유방증.
시판후 조사에서 보고되었으나 이 약과 관련성이 알려져 있지 않은 이상반응은 다음과 같다.: 무력증, 감각저하, 감각이상, 진전, 변비, 흡수장애, 홍조, 심계항진, 관절통, 근육통, 근육병증, 호흡곤란, 시력이상, 이명, 손발톱질환, 피부탈색
항레트로바이러스 병용요법은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 저항성과 고혈당증, 고젖산혈증과 같은 대사 이상과 관련이 있다.
소아에 대한 이상반응의 종류 및 발현율은 성인환자의 경우와 대체로 유사하였으나 발진 발현율은 더 높고 그 정도가 심하였다.
1) 발진: 임상시험에서, 대조군에서의 17%에 비하여 이 약을 투여받은 환자의 26%에서 피부발진이 나타났다. 이 약을 투여받은 환자의 18%에서 약물과 관련된 피부발진이 보고되었다. 이약을 투여받은 환자의 1% 미만에서 중증의 발진이 나타났으며, 1.7%가 발진으로 치료를 중단하였다. 다형홍반 또는 스티븐슨-존슨증후군의 발현율은 0.14%이었다.
에파비렌즈를 투여받은 57명의 소아환자중 26명(46%)에서 발진이 보고되었으며 3명의 소아(5%)가 중증이었다. 소아 환자에게 이 약을 투여하기전에 적절한 항히스타민제를 예방목적으로 고려할 수 있다.
일반적으로 이 약의 투여를 시작한 후 첫2주안에 경증 내지 중등도의 반점구진성 피부 발진이 발생하나 대부분의 피험자는 투여를 계속하는 동안 1개월 이내에 완화된다. 발진으로 투여를 중단한 경우 재투여를 시작할 수 있다. 재투여시 적절한 항히스타민제 그리고/또는 부신피질스테로이드제의 사용을 고려한다(4. 일반적 주의 참조).
다른 NNRTIs 계열의 항레트로바이러스약을 중단한 환자에게 이 약을 투여하였을 때의 임상경험은 제한적이다. 발진으로 nevirapine을 중단한 19명의 피험자에게 이 약을 투여했을 때, 이 중 9명의 환자에서 경증 내지 중등도의 발진이 나타났고, 2명은 발진으로 투여를 중단하였다.
2) 정신계 증상: 이 약을 투여한 환자에서 중증의 정신계 이상반응이 보고되었다. 대조임상시험 (대상: 평균 1.6년 동안 에파비렌즈를 포함한 처방을 받은 1,008명의 환자와 평균 1.3년 동안 대조처방을 받은 635명의 환자)에서 이 약 투여군과 대조군에서 나타난 중증의 정신계 이상반응의 발현빈도는 각각 다음과 같다 중증의 우울증(1.6%, 0.6%), 자살관념(0.6%, 0.3%), 치명적이지 않은 자살시도(0.4%, 0%), 공격적 행동(0.4%, 0.3%), 편집반응(0.4%, 0.3%), 조증반응(0.1%, 0%). 정신장애병력이 있는 환자에서는 이러한 중증의 정신계 이상반응에 대한 위험성이 더 크게 나타났는데, 조증반응의 경우 0.3%부터 중증 우울증과 자살관념의 경우 2.0%까지 이른다. 시판후 보고에서 자살로 인한 사망, 망상, 정신병성 행동에 대한 사례가 나타났는데, 이러한 이상반응과 이 약과의 인과관계는 밝혀지지 않았다.
3) 신경계 증상: 임상시험에서 에파비렌즈 600 mg을 매일 투여받은 군이 어지러움, 불면증, 집중력 저하, 기면, 악몽 등의 (이러한 증상에만 국한되는 것은 아니다) 증상을 자주 보고하였다. 이 약과 다른 항레트로바이러스약을 투여한 대조 임상시험에서, 대조군의 9%에 비하여 이 약 투여군의 19.4%가 중등도-중증의 신경계 증상을 경험하였다. 이러한 증상은 이 약 600 mg 투여환자의 2.0%에서 중증으로 나타났다(대조군에서는 1.3%). 이 약 600 mg 투여군의 2.1%가 신경계 증상으로 치료를 중단하였다.
신경계 증상은 일반적으로 투여 후 1~2일에 시작되어 대체로 치료 2~4주후에 사라졌다. 한 임상시험에서 치료 4주에서 48주 사이에 중등도 이상의 신경계 이상반응을 가진 환자의 비율은 이 약 투여군에서5-9%, 대조군에서 3-5% 이었다. 비감염 지원자를 대상으로 한 연구에서, 대표적인 신경계 증상의 발현시점 중간값은 약물 복용 후 1시간이었고, 작용시간 중간값은 3시간이었다. 이 약의 취침전 복용은 이러한 신경계 증상에 대한 내약성을 개선시킬 수 있으므로, 치료를 시작하는 1주 동안 및 이러한 증상 발현이 계속되는 환자에서는 이 약을 취침전에 복용하는 것이 바람직하다(용법․용량 참조). 용량 감소와 하루 용량의 분할 복용은 유익성이 확인되지 않았으므로 바람직하지 않다. 이 약을 복용중인 환자에게 알코올이나 정신 신경계 약과 병용하는 경우 상가적인 중추신경계 효과를 일으킬 가능성이 크다는 것을 알려주어야 한다.
장기 안전성 자료 (이 약 + zidovudine + lamivudine, 이 약 + indinavir, indinavir + zidovudine + lamivudine 을 투여한 군에 대한 추적조사기간(중앙값)은 각각 180주, 102주, 76주임)를 분석한 결과 치료기간이 24주를 초과하였을 때 이 약으로 치료한 환자들에서 나타난 신경계 증상 발현율은 대조군과 전반적으로 유사하였다.
4) 췌장염: 이약과의 관련성은 확립되지 않았지만, 몇몇 췌장염 사례가 보고되었다. 이 약 600mg 투여군에서 혈청아밀라아제의 무증상적 상승이 대조군에 비하여 유의하게 보고되었다.
4. 일반적인 주의
1) 피부발진: 이 약의 임상시험에서 경증 내지 중등도의 발진이 발생하였으나 일반적으로 투여를 계속하는 동안 완화되었다. 적절한 항히스타민제 그리고/또는 부신피질스테로이드제의 사용시 내약성이 개선되고 발진의 치료시간이 빨라질 수 있다. 수포, 습윤성 표피박리증, 궤양을 동반하는 중증의 발진이 발생하는 경우는 이 약으로 치료받은 환자의 1% 미만이었다. 다형홍반 또는 스티븐-존슨 증후군의 발현율은 0.14% 이었다. 수포, 표피박리, 점막이상, 발열을 동반한 중증의 발진을 나타내는 경우 이 약의 투여를 중단한다(1. 경고 참조). 이 약의 투여를 중단한 경우 약물 내성 바이러스의 발현을 피하기 위해 다른 항레트로바이러스약의 투여 중단을 고려한다. 에파비렌즈를 투여한 57명의 소아 중26명(46%)에서 발진이 보고되었고 3명의 환자 (5%)가 중증(발열을 동반한 융합성 발진 또는 다형홍반)이었다. 소아 환자에게 이 약의 투여를 시작하기전에 적절한 항히스타민제의 예방적 투여를 고려한다.
2) 간질환: B형 또는 C형 간염 병력이 있거나 의심되는 환자 및 간독성이 있는 다른 약물을 투여 받은 환자에 대해서 간기능 검사를 실시한다. 혈청 트랜스아미나제가 정상 상한치의 5배 이상 지속적으로 상승한 경우에는 이 약의 지속적인 투여에 의한 치료상의 유익성이 잠재적 간독성의 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약을 투여한다. (10. 임상검사치에의 영향 참조)
이 약의 주성분인 에파비렌즈는 cytochrome P450-효소계에 의해 광범위하게 대사되고 간기능이 저하된 환자에서의 임상경험이 제한적이므로 간기능이 저하된 환자에게는 신중히 투여한다. B형 또는 C형 만성 간염이 있는 환자가 항레트로바이러스 병용요법 투여를 받을 경우 중대하고 치명적일 수 있는 간 이상반응 발생 위험성이 증가한다.
3) 신부전: 에파비렌즈의 약동학은 신부전 환자에서 연구되지 않았다. 그러나 에파비렌즈 투여량의 1% 미만이 뇨에서 대사되지 않고 배설되므로 에파비렌즈 배설에 있어서 신손상의 영향은 최소이다.
4) 발작: 일반적으로 발작 병력이 있는 환자에서 이 약을 투여받은 경우 경련이 드물게 관찰되었다. 이약과 간에서 주로 대사되는 항경련제 (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital 등)를 병용투여 받은 환자는 혈장농도의 정기적 모니터링이 필요할 수 있다 (5. 상호작용 참조). 발작 병력이 있는 환자는 주의를 요한다.
5) 음식의 영향: 식사와 함께 이 약을 투여하면 에파비렌즈의 노출량이 증가하여 바람직하지 않은 영향이 더 빈번하게 나타날 수 있다. 이 영향은 경질 캡슐제보다 정제에서 더 뚜렷하게 나타났다. 이 약은 취침 전 공복에 복용하는 것이 권장된다.
6) 지질: 이 약을 투여하는 환자에 대하여 지질 치 측정을 고려한다(10. 임상검사치에의 영향 참조).
7) 지방 재분배: 항레트로바이러스 치료를 받는 환자에서 중심부비만, 등경부지방확대(들소형 비대), 말초소모증, 안면소모증, 유방확대, 쿠싱증후군과 비슷한 형상이 관찰되었다. 이러한 형상이 나타나는 기전과 장기적인 영향은 현재 알려져 있지 않고, 이 약과의 인과관계도 확립되지 않았다.
8) 면역 재구성 증후군: 이 약이 포함된 항레트로바이러스 병용치료요법(CART)을 받은 환자에서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 치료 초기에, 면역체계가CART에 대해 반응을 하는 환자는 무활동 또는 잔여 기회 감염에 대한 염증반응이 시작될 수 있다. 이러한 경우 추가적인 관찰과 치료가 필요할 수 있다.
5. 상호작용
1) 이 약의 주성분인 에파비렌즈는 CYP3A4 효소 유도제이다. 따라서 CYP3A4에 의해 대사되는 다른 약을 병용투여하는 경우 병용투여한 약의 혈장 농도가 감소할 수 있다.
2) 항바이러스병용요법
(1) Amprenavir: HIV 감염환자에게 이 약과 병용투여시 amprenavir (1200 mg, 12시간마다 투여)의 Cmax, AUC, Cmin이 각각 33%, 24%, 43% 감소하였다. Amprenavir농도 감소의 임상적 유의성은 아직 확립되지 않았으나, 병용투여시 약동학적 상호작용을 고려한다.
(2) Fosamprenavir calcium: Fosamprenavir 및 ritonavir와 삼제병용투여시 fosamprenavir calcium의 제품정보를 참고한다.
(3) Atazanavir: Atazanavir와 이 약 600 mg을 병용투여하였을 때 atazanavir의 노출량이 현저하게 감소하였다. 따라서ritonavir와 삼제병용투여시 atazanavir의 용량조절이 필요하다. 과거대조군과 비교하였을 때 atazanavir와 저용량의 ritonavir와 함께 이 약을 투여하였을 때 이 약의 농도는 이 약 단독 투여시와 유사하였다.
(4) Nelfinavir: 비감염 지원자에게 이 약과 병용투여시 nelfinavir (750 mg, 8시간 마다 투여)의 AUC및 Cmax가 각각 20%, 21% 증가하였으나, 병용요법은 대체로 내약성이 우수하였고 nelfinavir의 용량조절은 필요하지 않다.
(5) Indinavir: 비감염 지원자에게 이 약과 증가된 용량의 indinavir (1000 mg, 8시간 마다 투여)을 병용투여시 indinavir 800 mg(표준 용량, 8시간 마다 투여)을 단독 투여한 경우에 비하여 AUC및 Cmax가 각각 33-46%, 5-29% 감소하였다. HIV에 감염된 환자에서도 이 약과 indinavir (1000 mg, 8시간 마다 투여)을 병용투여시 indinavir (800 mg, 8시간 마다 투여) 단독 투여에 비하여 AUC및 Cmax가 유사하게 감소하였다. 이 약과 indinavir를 병용투여 하는 경우 적정 용량은 알려져 있지 않다. Indinavir의 용량을 1000mg으로 증량하여 매8시간마다 투여하여도 이 약으로 인한 indinavir의 대사 증가량을 보상하지 못한다.
비감염 지원자(n=14)에게 이 약 600 mg (1일 1회)을 indinavir 800 mg 및 ritonavir 100 mg (1일 2회)과 함께 병용투여시 이 약을 제외한 indinavir 800 mg 및 ritonavir 100 mg (1일 2회)만을 투여한 때에 비하여 indinavir의 AUC, Cmin, Cmax가 각각 약 25%, 50%, 17%가 감소하였다. Ritonavir와 이 약을 indinavir와 함께 투여하였을 때 indinavir의 Cmin 기하평균값 (0.33 mg/L)은 indinavir (800 mg, 8시간마다 투여)만 투여하였을 때의 과거평균 Cmin 값 (0.15 mg/L)보다 높았다. 이 약을 indinavir/ritonavir와 병용투여시 이 약의 약동학은 이 약 단독투여시 (600mg, 1일 1회) 약동학과 유사하였다.
HIV-1 감염환자(n=6)에게 이 약 600 mg(1일 1회)을 indinavir 800 mg 및 ritonavir 100 mg (1일 2회)과 함께 병용투여시 indinavir와 이 약의 약동학은 비감염 지원자의 결과와 전반적으로 유사하였다.
(6) Ritonavir: 비감염 지원자에게 이 약 600 mg (1일 1회 취침전 투여)과 ritonavir 500 mg (12시간 마다 투여)을 병용투여시 이상반응(예: 어지러움, 구역, 감각이상) 및 임상검사상 이상(간효소 상승)의 발현이 증가하였다. 이약과 ritonavir를 병용하는 간기능검사를 실시하는 것이 바람직하다.
(7) Saquinavir: 비감염 지원자에게 이 약과 saquinavir 연질캅셀 (1200 mg, 8시간 마다 투여)을 병용투여 시 saquinavir의 AUC및 Cmax가 각각 62%, 45-50% 감소하였다. 따라서 이 약과 단백분해효소 저해제로 saquinavir를 단독으로 병용투여하는 것은 바람직하지 않다.
(8) Saquinavir/Ritonavir: 이 약과 saquinavir 및 ritonavir의 병용투여시 잠재적인 상호작용에 대한 자료는 없다.
(9) Tenofovir: 이 약과 tenofovir의 약물상호작용에 대한 연구 결과 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 없었다.
(10) 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(NRTIs): HIV-환자에서 이 약과 zidovudine 및 lamivudine을 병용 투여한 임상시험결과 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 이 약과 다른 NRTIs와의 약동학적 상호작용에 대한 별도의 연구는 실시되지 않았으나 이 약과 NRTIs는 동일한 대사효소 및 배설과정에 상경적으로 작용하지 않고 각기 다른 경로를 통해 대사되므로 유의한 상호작용은 거의 나타나지 않는 것으로 판단된다.
(11) 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제(NNRTIs): 이 약과 다른 NNRTIs와의 병용투여에 대한 연구는 진행되지 않았다.
3) 항균제와의병용
(1) Rifamycins: 12명의 비감염 지원자를 대상으로 한 임상시험 결과 rifampin은 이 약의 AUC 및 Cmax를 각각26%, 20% 감소시켰다. 따라서 rifampin과의 병용시 이 약의 용량을 800mg으로 증량하나 rifampin의 용량 조절은 필요하지 않다. 비감염 지원자를 대상으로한 한 연구에서 에파비렌즈는 rifabutin의 Cmax및 AUC를 각각 32%, 38 % 감소시켰고, rifabutin 청소율을 높혔다. Rifabutin은 에파비렌즈의 약동학에는 유의한 영향을 미치지 않았다. 따라서 rifabutin은 이 약과의 병용투여시 하루 용량을 50% 증량하며, rifabutin을 이 약과 병용하여 1주에 2-3회 투여시에는 처방용량의 2배로 증량할 수 있다.
(2) 마크로리드계 항생제
• Azithromycin: 이 약을 연속투여한 비감염 지원자에 대해 azithromycin을 1회 투여한 결과 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았으며 병용투여시 azithromycin의 용량 조절도 필요하지 않았다.
• Clarithromycin: 이 약 400mg 을 1일 1회 투여하면서 clarithromycin 500 mg을 12시간 마다 7일간 병용할 때 이 약은 clarithromycin의 약동학에 유의한 영향을 주어 calrithromycin의 AUC 및 Cmax 가 각각 39%, 26% 감소하였고 calrithromycin 대사물 중 수산화물의 AUC 및 Cmax 는 각각 34%, 49% 증가하였다. 이와 같은 clarithromycin의 혈장농도 변화의 임상적 유의성은 확실하지 않다. 이 약과 clarithromycin을 병용투여한 비감염 지원자 중 46%에서 피부 발진이 보고되었다. Clarithromycin과 병용투여할 때 이 약의 용량을 조절할 필요는 없다.Clarithromycin 의 대용약을 고려하는 것이 바람직하다.
• Erythromycin등 다른 마크로리드계 항생제와의 병용투여에 관한 연구는 실시된 바 없다.
4) 항진균제와의 병용
(1) Voriconazole: 비감염 지원자에게 이 약 (400 mg, 1일 1회)과 voriconazole (200 mg, 12시간마다 투여)을 경구로 병용투여한 결과 양방향으로 약물상호작용이 나타났다. Voriconazole의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 77%, 61%가 감소된 반면 이 약의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 44%, 38%가 증가되었다. 이 약과 voriconazole과 병용 투여하지 않는다 (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조).
(2) Fluconazole: 비감염 지원자에게 이 약과 fluconazole을 병용투여하는 경우 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았으며 두 약의 용량조절도 필요하지 않다. 이 약과 itraconazole 및 ketoconazole 등 다른 이미다졸계 및 트리아졸계 항진균제와의 잠재적 상호작용에 대해서는 연구된 바 없다.
5) 지질저하약과의 병용
비감염 지원자에 대해 atorvastatin, pravastatin, simvastatin과 같은 HMG-CoA 환원효소억제제를 이 약과 함께 투여시 statin계 약물의 혈중 농도가 감소하였다. 따라서 콜레스테롤 수치를 정기적으로 모니터링하여야 한다. Statin계 약물의 용량 조절이 필요할 수 있다.
(1) Atorvastatin: 비감염 지원자에게 atorvastatin (경구 1일 1회 10 mg)과 이 약 (경구 1일 1회 600 mg)을 병용투여한 후 atorvastatin 단독투여시와 비교하였을 때 atorvastatin의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 43%, 12% 감소, 2-hydroxy atorvastatin은 각각 35%, 13% 감소, 4-hydroxy atorvastatin은 각각 4%, 47% 감소하여 총 활성이 있는 HMG-CoA 환원효소억제제의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 34%, 20% 감소하였다.
(2) Pravastatin: 비감염 지원자에게 pravastatin (경구 1일 1회 40 mg)과 이 약 (경구 1일 1회 600 mg)을 병용투여한 후 pravastatin 단독투여시와 비교하였을 때 pravastatin의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 40%, 18% 감소하였다.
(3) Simvastatin: 비감염 지원자에게 simvastatin (경구 1일 1회 40 mg)과 이 약 (경구 1일 1회 600 mg)을 병용투여한 후 simvastatin 단독투여시와 비교하였을 때 simvastatin의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 69%, 76% 감소, simvastatin acid는 각각 58%, 51% 감소하여 총 HMG-CoA 환원효소억제제의 정상상태 AUC와 Cmax는 각각 60%, 70% 감소하였다.
Atorvastatin, pravastatin, simvastatin 각각과 이 약을 병용투여하였을 때 이 약의 AUC 및 Cmax 값은 영향을 받지 않았다. 따라서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.
6) 항경련제
(1) Carbamazepine: 비감염 지원자에게 이 약 (경구 1일 1회 600 mg)과 carbamazepine (1일 1회 400 mg)을 병용투여한 결과 양방향으로 약물 상호작용이 나타났다. Carbamazepine의 정상상태 AUC, Cmax 및 Cmin은 각각 27%, 20%, 35% 감소되었고 이 약의 정상상태 AUC, Cmax 및 Cmin은 각각 36%, 21%, 47% 감소되었다. 활성이 있는 carbamazepine epoxide 대사체의 AUC, Cmax 및 Cmin은 변화가 없었다. Carbamazepine 혈중 농도는 정기적으로 모니터링되어야 한다. 각 약물에 대해 시험된 용량 이상으로 병용투여를 실시한 자료는 없으므로 병용 투여시 권장용량에 대한 정보는 없으며 대체 항경련제로의 치료를 고려하여야 한다.
(2) 기타 항경련제: 이 약과 phenytoin, phenobarbital 또는 CYP450 동종효소의 기질인 다른 항경련제와의 잠재적 상호작용에 대한 자료는 없다. 이 약과 위와 같은 약물을 병용투여할 때 각각의 혈중 약물농도가 감소하거나 증가할 가능성이 있으므로 혈장 농도를 정기적으로 모니터링하여야 한다. Vigabatrin 혹은 gabapentin과 이 약의 상호작용에 대한 특정 시험은 실시되지 않았으나 vigabatrin과 gabapentin은 미변화 대사체로 오로지 소변으로만 배설되며 이 약의 대사에 작용하는 효소나 배설경로와 경합하지 않으므로 임상적으로 유의한 상호작용은 없을 것으로 예상된다.
7) 기타 다른 약과의 상호작용
(1) 제산제/famotidine: 비감염 지원자에 대해 수산화알루미늄/수산화마그네슘 제산제 또는 famotidine을 이 약과 함께 투여하는 경우 이 약의 흡수율에 영향을 주지 않았다. 즉, 다른 약에 의해 위액의 pH가 변하여도 이 약의 흡수율에는 영향을 미치지 않는다.
(2) 경구용 피임약 (ethinyl estradiol): 경구용 피임약 중 ethinyl estradiol 성분에 대한 상호작용이 연구되었다. Ethinyl Estradiol 50 ㎍을 1회병용투여한 결과 ethinyl estradiol의 AUC가 37% 증가하였으나 Cmax는 변동되지 않았다. 이러한 변화의 임상적 유의성은 알려지지 않았다.또한 ethinyl estradiol 1회 용량에 의해 이 약의 AUC 및 Cmax는 변동되지 않았다. 경구용 피임약와 이약의 잠재적 상호작용에 대해서는 아직 확실히 밝혀지지 않았으므로 경구용 피임약과 함께 다른 적절한 기구를 사용하는 피임방법을 이용한다.
(3) Methadone: 마약 주사제를 사용하는 HIV 감염 환자를 대상으로 한 연구에서 이 약과 methadone을 병용투여시, methadone의 혈장농도가 감소하고 아편 금단증세가 나타났다. 금단증세의 완화를 위해 methadone의 용량을 평균 22% 증량하였다. 환자들의 금단증상을 모니터링하고, 금단증세 완화를 위해 methadone 용량을 필요한 만큼 증량한다.
(4) St. John's wort (Hypericum perforatum): 비감염 지원자 연구에서 St. John's wort와 indinavir를 병용투여시 indinavir의 혈장 농도가 현저히 감소하였는데, 이러한 효과는 CYP3A4 효소의 유도 때문이다. Hypericum 추출물은 CYP3A4에 의해 대사되는 에파비렌즈 또는 다른 NNRTIs의 혈장농도를 감소시킬 것으로 예상되며, 이러한 상호작용은 치료효과의 감소와 내성을 초래할 수 있다. 따라서 이 약과 St. John's wort (Hypericum perforatum) 또는 St. John's wort를 함유한 제품과의 병용투여는 바람직하지 않다.
(5) 항우울제: 이 약과 paroxetine의 병용투여시 약동학 인자들에 대한 임상적으로 유의한 영향은 없었다. 따라서 두 약물의 병용투여시 용량조절은 필요하지 않다. Sertraline은 이 약의 약동학을 유의하게 변동시키지 않았으나, 이 약은 sertraline의 Cmax, C24, AUC를 28.6-46.3% 감소시켰다. 따라서 이 약과 sertraline을 병용투여시 이 약에 의한 sertraline의 대사 증가를 상쇄하기 위해 sertraline를 증량한다. Sertraline 증가용량은 임상반응에 따라 조절한다.
(6) Cetirizine: Cetirizine은 이 약의 약동학 변수에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않았다. 이약은 cetirizine의 Cmax를 24% 감소시켰으나 AUC는 변화시키지 않았다. 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않다고 판단된다. 이 약과 cetirizine의 병용투여시 두 약물 모두 용량조절이 필요하지 않다.
(7) Lorazepam: 이 약은 lorazepam의 Cmax와 AUC를 각각 16.3%, 7.3% 증가시켰다. 이 약과 lorazepam의 약동학적 상호작용은 임상적으로 유의하지 않으며, 병용투여시 용량조절이 필요하지 않다.
(8) Warfarin : 이 약에 의해 혈장농도 및 효과가 증가하거나 감소한다.
6. 임부에 대한 투여
생식ㆍ발생독성시험에서, 에파비렌즈(60mg/kg/day)를 임신한 원숭이에게 임신기간 동안(교미후 20-150일) 투여하였을 때 태자/신생자 20마리중 3마리에서 기형(무뇌증 및 단안 무안구증, 소안구증, 구개열)이 관찰되었다. 이 용량은 사람에게 1일 600 mg/kg 씩 투여 시의 혈중농도와 유사한 수준의 용량이다 (1. 경고 4)항 참조).
에파비렌즈를 투여한 랫드에서 기형이 관찰되지는 않았으나, 랫드에 에파비렌즈200 mg/kg/day를 투여시 태자 재흡수의 증가가 관찰되었다. 이용량은 사람에게 1일 600 mg/kg 씩 투여 시 최대 혈장 농도 및 AUC 값과 동등하였다. 임신한 토끼에 75 mg/kg/day 투여시 에파비렌즈는 최기형 또는 배자독성을 나타내지 않았고, 이 용량은 사람에게 1일600 mg/kg 씩 투여하였을 때 도달하는 최대 혈장 농도와 비슷하고, AUC치는 반정도의 값을 가지는 용량이다.
에파비렌즈는 랫드, 토끼, 원숭이의 태반을 통과하여 태자의 혈중에 모체의 혈중농도와 유사한 수준의 농도로 분포하였다는 보고가 있다
이 약 투여환자는 반드시 피임하며, 경구용 또는 기타 호르몬계 피임약을 사용시에는 항상 기구를 이용한 피임방법을 병용한다. 가임기 여성은 이 약 투여하기 전에 임신반응검사를 실시한다. 임부에 대한 잠재적 유익성이 태아에 대한 잠재적 위험성을 명백하게 상회하며 적합한 대체 치료법이 없는 경우에만 이 약을 투여한다. 임신 1기에 이 약을 복용하거나 이 약을 복용하던 중 임신한 여성에게는 태아에 대한 잠재적 위해성을 알려주어야 한다.
임부에 대한 적절한 대조임상시험은 실시된 바 없다. 항레트로바이러스약 투여 임부 명단 등록을 통한 시판후 조사에서 임신 1기에 200명 이상의 임부가 항레트로바이러스 병용요법의 일부 성분으로 이 약에 노출되었으나 특정 기형 양상은 없었다. 후향적으로 등록된 환자를 조사한 결과, 수막척수탈출증 등 신경관 결함 발생이 적은 수로 보고되었으나 인과관계는 확립되지 않았다.
7. 수유부에 대한 투여
이 약이 사람의 모유를 통해 분비되는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나 동물시험 자료에서 이 약의 성분이 유즙을 통해 분비될 수 있다는 것을 보여주었으므로 이 약을 투여받고 있는 환자는 수유를 금한다. HIV에 감염된 환자의 경우 모유를 통한 유아의 HIV감염을 피하기 위해 수유를 금하는 것이 바람직하다.
8. 소아에 대한 투여
이 약은 3세 미만 또는 체중 13 Kg 미만의 소아 환자에 대해서는 연구되지 않았다. 소아 환자 57명을 대상으로 이 약과 nelfinavir 및 기타 1종 이상의 NRTIs를 병용투여 한 임상시험에서 이상반응의 종류 및 발현율은 성인환자의 경우와 유사하였으나 피부 발진 발현율이 46%로 성인보다 높았으며, 중증의 발진이 보고된 경우도 소아환자가 5%로 성인보다 높았다. (3. 이상반응 참조). 소아의 약동학은 성인과 유사하였다. 49명의 소아에게 이 약을 600 mg 용량과 동등하도록 보정하여 투여하였을 때 정상상태에서 Cmax는 14.2 μM 이었으며 Cmin은 5.6 μM, AUC는 218 μM·h 이었다.
9.고령자에 대한 투여
이 약의 임상시험에서 65세 이상의 노인의 수는 충분하지 않았으므로 성인과 다르게 반응하는지는 알 수 없다.
10. 임상검사치에의 영향
1) 간효소: 이 약 600 mg을 투여한 피험자 1008명 중 3%에서 AST 및 ALT 치가 정상 상한치의 5배 이상으로 상승하였으며 이는 대조군에서도 비슷하였다 (장기 임상시험 결과 이 약 투여군의5-8%, 대조군의 5% 환자에서 보고됨). 이 약 600 mg을 투여한 환자 중 4%에서 GGT 치가 정상 상한치의 5배 이상으로 상승하였고 대조군에서 상승된 비율은 1.5-2%이었다 (장기 임상시험 결과 이 약 투여군의 7%, 대조군의 3% 환자에서 보고됨). 이 약을 투여한 환자에서 GGT만 상승한 경우는 효소 유도에 의한 것으로 생각된다. 장기 임상시험에서 간이나 담도계의 이상으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각 군에서 1%이었다.
장기 임상시험에서 이 약을 포함한 처방을 받은 환자 (치료기간 중앙값: 68주)와 대조 처방을 받은 환자 (치료기간 중앙값: 56주)를 검사한 결과 B형 간염 및/또는 C형 간염 혈청 양성 환자(B형 간염의 경우, 표면항원양성 C형 간염의 경우 C형간염항체양성)는 각각 137명, 84명이었다. 동반 감염된 환자 중 AST가 정상 상한치의 5배 이상으로 상승한 환자의 비율은 이 약 투여군에서13%, 대조군에서 7%이었다. ALT가 정상 상한치의 5배 이상으로 상승한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 20%, 대조군에서 7%이었다. 동반 감염 환자 중 간 또는 담도계 이상으로 치료를 중단한 환자의 비율은 이 약 투여군에서 3%, 대조군에서 2%이었다. 동반 감염 환자 중 이 약으로 치료하다가 중단한 사유로 간효소의 이상이 포함되어 있으나 담즙정체간염, 간부전 또는 지방간으로 인해 본 연구를 중단한 사례는 없었다 (4. 일반적 주의 참조).
2) 지질: 이 약을 투여한 일부 비감염 지원자에서 총콜레스테롤치가 10~20% 상승하였다. 비공복 상태에서 총 콜레스테롤과 HDL 콜레스테롤은 이 약과 zidovudine, lamivudine을 병용 투여한 환자에서 기저치로부터 각각 20%, 25% 상승하였고, 이 약과 indinavil을 병용투여한 환자에서 각각 40%, 35% 상승하였다. 이 약이 중성지방치 및 LDL 콜레스테롤치에 미치는 영향은 완전히 확립되지 않았다. 또 다른 연구에서 48주간 이 약과 zidovudine, lamivudine을 병용 투여한 환자에서 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, 공복시 LDL 콜레스테롤, 공복시 중성지방 수치가 기저치로부터 각각 21%, 24%, 18%, 23% 증가하였다. 이러한 결과의 임상적 유의성도 알려져 있지 않다(4. 일반적 주의 참조).
3) Cannabinoid 검사: 에파비렌즈는 Cannabinoid 수용체와 결합하지 않으나 이 약을 투여받은 비감염 지원자에서 cannabinoid 뇨검사시 위양성이 나타났다. 위양성 결과는 CEDIA DAU Multi-Level THC 분석법에서만 나타났는데, 이분석법은 screening에 쓰인다. 양성 결과를 확인하기 위해 사용된 시험법을 포함하여 다른 cannabinoid 분석법에서는 위양성이 관찰되지 않았다.
11. 과량투여시의 처치
일부 피험자가 600 mg을 실수로 1일 2회씩 투여한 결과 신경계 증상의 발현이 증가하였으며 1명의 피험자는 불수의적 근육 수축이 나타났다.
이 약의 과량 투여 시의 처치는 활력징후를 측정하고 환자 임상 상태를 관찰하는 것을 포함한 일반적인 방법에 따른다. 활성탄을 투여하여 아직 흡수되지 않은 약물을 제거할 수 있으나 이 약의 과량투여시 특정 해독약은 없다. 이 약은 혈장단백질에 강하게 결합하므로 투석을 이용한 이 약의 제거는 어렵다.
12. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.
2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.
13. 기타
1) 발암성 시험
암컷 마우스에서 간 및 폐의 종양 발현율을 증가시키는 것을 보였다. 에파비렌즈를 투여한 수컷마우스 또는 수컷과 암컷 랫드에서는 어떠한 종양 발현율도 증가하지 않았다. 간종양은 에파비렌즈의 효소유도 효과 때문인것으로 사료된다. 그러나 페종양의 증가 원인과 이것의 사람과의 연관성은 알려져 있지 않다.
2) 유전독성 시험
이 약은 생체내 및 생체외 유전독성 시험(S. typhimurium 및 E.coli에서의 박테리아 변이원성 시험, CHO세포에서의 포유류 변이원성 시험, 사람 말초 혈액 림프구와 CHO 세포에서의 염색체 이상시험, 생체내 마우스 골수 소핵 시험)에서 변이원성이나 유전 독성을 나타내지 않았다.
3) 생식독성 시험
에파비렌즈는 수컷 또는 암컷 랫드의 교미율 또는 수태능을 손상시키지 않았고, 에파비렌즈를 투여한 수컷 랫드의 정자 또는 자손에 영향을 미치지 않았다. 에파비렌트를 투여한 암컷 랫드에서 태어난 자손의 생식 활동도 영향을 받지 않았다. 랫드에서 에파비렌즈는 신속하게 제거되기 때문에, 이 연구에서 사용된 용량에서 얻을 수 있는 약물 전신 노출은 치료농도의 에파비렌즈를 사람에게 투여했을 때의 노출과 동등하거나 낮았다.
14. 환자를 위한 정보
1) 이 약은 HIV 감염을 치료하는 것이 아니며, 이 약 복용시에도 HIV 기회감염과 HIV 질환에 의한 다른 합병증은 계속될 수 있다. 이 약이 다른 사람과의 성적 접촉이나 수혈을 통한 HIV 감염의 위험을 줄일 수 있다는 보고는 아직 없다.
2) 이 약을 지시된 사항에 따라 매일 복용하고, 항상 다른 항레트로바이러스 약과 병용투여한다. 의사의 지시없이 용량을 변경하거나 약물 복용을 중단해서는 안된다.
3) 이 약 치료가 중단된 경우, 다른 항레트로바이러스 제제를 중단하는 것을 신중히 고려한다. 마찬가지로 동시에 투여되는 항바이러스 치료가 일시적으로 중단되었을 때 이 약의 치료를 중단하여야 한다. 모든 항레트로바이러스 제제는 동시에 재시작한다.
4) 에파비렌즈를 투여한 동물의 태자에서 기형이 나타났으므로 이 약을 투여받은 여성은 피임하고 복용 중 임신하는 경우 의사에게 알린다. 경구용 또는 기타 호르몬계 피임약을 사용시에는 항상 기구를 이용한 피임방법을 병용한다.
5) 이 약은 다른 약과 상호작용 할 수 있다. 따라서 환자는 의사에게 이 약 이외에 복용중인 약 또는 생약 제품(특히 St. John’s wort)의 사용을 알린다.
6) 이 약은 어지러움, 집중력 저하, 졸림을 유발할 수 있다. 이러한 이상반응이 나타난 환자들은 운전이나 기계작동 등의 위험한 일을 피한다.
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