퓨레곤펜(폴리트로핀베타, 재조합난포자극호르몬)

1밀리리터 중 주성분 폴리트로핀-베타(별규).........................................  833.3 IU

위 아래가 고무마개로 막힌 무색투명한 유리관(프리실린지시스템의 일부분)속에 들어있는 무색 투명한 액상주사제

1. 여성
다음과 같은 임상적 상황에서 여성의 불임증 치료

- Clomiphene citrate으로 치료되지 않은 여성의 무배란증(다낭성난소질환 PCOD 포함)
- 보조생식프로그램(즉 in vitro fertilization/embryo transfer : IVF/ET, gamete intra-fallopian transfer : GIFT, intracytoplasmic sperm injection : ICSI) 실시 중 다수의 난포를 성숙시키기 위한 조절된 난소과자극(controlled ovarian hyperstimulation)

2. 남성
 저성선자극호르몬성 성선부전에 의한 정자형성의 결핍증

■ 일반적 지침
   본 제는 전배란상태(pre-ovulatory conditions)까지 도달하는 기간이 짧고 총 용량도 적게드므로 뇨추출 FSH보다 더 효과적인 것으로 나타났다. 그러므로, 본 제는 뇨추출 FSH보다 적은 용량을 투여하는 것이 적절하다. 이로서 적당한 난포 성숙과 원치않는 난포과자극의 위험성을 최소화할 수 있다.
이 약은 조절된 양이 정확하게 투여되는 정밀한 의약품주입용기구인 퓨레곤펜주입기에 장착하여 사용하는 것으로서, 임상시험 결과 통상적으로 사둉되는 주시기와 비교할 때 평균 18% 많은 양이 투여되는 것으로 나타났다. 그러므로 한 치료주기 내에서 주사기에 펜 주입기로, 펜 주입기에서 주사기로 교체할 때에는 특별한 주의를 요한다.  특히 주사기에서 펜으로 교체할 때에는 고용량이 투여되는 것을 방지하기 위해 용량조절이 필요할 수 있다.

■ 용  량 :
1. 여성
   외인성 성선 자극호르몬(gonadotrophins)에 대한 난소의 반응은 개인간(inter-), 개인적(intra-individuals)으로 큰 변화가 있으므로 일정한 용량스케쥴을 잡는 것이 불가능하다. 그러므로 용량은 난소 반응에 따라 개별적으로 결정되어야 하며 이때 초음파 촬영 및 혈중 에스트라디올 농도가 측정되어야 한다. 성선자극호르몬유리호르몬 효능약(GnRH agonist)에 의한 뇌하수체 탈감작후에는 적당한 난소 반응을 얻기 위해 고용량의 퓨레곤이 필요할 수도 있다. 퓨레곤의 임상 경험은 두 적응증에 대해 세 처치 주기(three treatment cycles)를 기초로 하고 있으며, 전반적인 체외수정(IVF)의 경험에 의하면 일반적으로 치료성공율은 첫 4번의 시도 동안에는 안정적이고 그 후에는 점차 감소한다.

   - 무 배란
     일반적으로 연속적 투여(sequential treatment scheme)가 추천된다. 보통 1일 75IU FSH 투여로 시작되며 이 개시 용량을 적어도 7일동안 유지한다. 난소 반응이 없으면 난포성장과/혹은 에스트라디올 농도로 적절한 효력반응이 나타날 때까지 1일 용량을 점차적으로 증가시킨다. 에스트라디올 농도가 1일 40-100%씩 증가할 때가 적절하며 이때의 1일 용량을 전-배란상태에 이를 때까지 유지시킨다. 전-배란상태는 초음파 촬영시 가장 성숙한 난포의 지름이 적어도 18mm이고/이거나 혈중 에스트라디올 농도가 300-900 picograms/ml(1000-3000mol/L)일 때이다. 보통 7내지 14일의 투여로 이 상태에 충분히 도달한다. 이때 퓨레곤의 투여를 중단하고 인융모성성선자극호르몬(hCG)을 투여하므로서 배란을 유발할 수 있다. 만약 반응한 난포의 수가 너무 많거나 에스트라디올 농도가 연속적으로 2일이나 3일동안 2배 이상이 되면 1일 용량은 감소되어야 한다. 난소의 크기가 14mm이상되면 임신이 가능하므로 14mm 이상되는 전-배란상태의 난포가 많으면 다태임신(multiple gestations)의 위험이 있다. 그 경우 다태임신을 막기 위해 hCG의 투여는 보류되어야 하고 임신은 피해야 한다.

   - 보조생식술에서 조절된 난소과자극
     여러 가지 자극 푸로토콜이 사용된다. 적어도 첫 4일 동안 150-225IU의  개시용량이 추천된다. 그 후의 용량은 난소의 반응정도에 따라 개별적으로 정해져야 한다. 임상시험에서는 길어도 6-12일 동안 75-375IU의 유지용량으로 충분함을 보여주었다. 퓨레곤은 단독 투여하거나 조발황체화(premature luteinisation)을 막기 위해 성선자극호르몬유리호르몬 효능약(GnRH agonist)과 조합하여 투여할 수 있다. 후자의 경우 퓨레곤의 총 용량이 더 필요할 수 있다. 난소반응은 초음파 촬영 및 혈중 에스트라디올 농도를 측정하여 조사한다. 초음파 촬영시 적어도 세 개의 난포가 16-20mm이고 우수한 에스트라디올 반응이 확인[지름이 18mm이상인 각 난포에 대해 약 300-400 picogram/ml(1000-1300pmol/ℓ)의 혈중농도가 기록될 때] 되었을 때 인융모성성선자극호르몬(HCG)를 투여하므로서 난포성숙의 마지막 단계가 유도될 수 있다. 34-35시간 후에 난모세포를 채취하도록 한다.

2.남성
 이 약은 hCG 와 병용하여 주당 450IU 의 용량을 투여하되 가급정이면 150IU 단위의 용량으로 3회로 나누어 투여한다.  이 약의 투여는 정자형성의 개선을 어느정도 기대할 수 있을 때까지 최소 3~4 개월까지 계속 투여한다.
만약 이 기간이후에도 정자형성의 반응이 없어도 병용요법은 계속되어야 한다.

■ 용  법 :
    본 제품은 퓨레곤 펜주입기(의야품주입용기구)내세 끼워서 사용토록 고안되었고, 피하주사를 해야한다.  피하주사 부위의 lipoatrophy(지방성 위축)를 방지하기 위해 동일 주사부 위에 반복 투여하지 않도록 한다.  의사에 의해서 적절한 교육을 받은 환자는 스스로 퓨레곤 펜주입기를 사용하여 주사할 수 있다.

1. 경고 
   벤질알콜은 조숙아에게서 치명적인 가쁜 호흡증상과 연관이 있는 것으로 보고되었다.

2. 다음 환자(경우)에게는 투여하지 말 것 
   (1) 난소, 유방, 자궁, 시상하부나 뇌하수체에 종양이 있는 환자
   (2) 임신, 수유부
   (3) 원인 불명의 질 출혈이 있는 환자
   (4) 본 제의 구성성분에  과민증이 있는 환자
   (5) 원발성 난소부전 환자
   (6) 다낭성난소증(PCOD)과 무관한 난소낭종이나 확장된 난소가 있는 경우
   (7) 임신할 수 없는 생식기관의 변형이 있는 경우
   (8) 임신할 수 없는 자궁의 유섬유종 (fibroid tumors)이 있는 경우
   (9) 치료되지 않은 비생식성 내분비질환이 있는 환자 (즉 갑상선,부신이나 뇌하수체장애)
   (10) 신생아, 미숙아(벤질알콜을 함유한다.)
   (11) 원발성 정소부전

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것
(1) 보조생식술 특히 체외수정(IVF)중인 불임 여성은 종종 나팔관이 기형이기 때문에 자궁 외 임신의 빈도가 증가할 수 있다. 그러므로 초기에 초음파 촬영을 통해 자궁내임신을 확인하는 것이 중요하다. 
(2) 바람직하지 않은 난소과자극
       여성환자에 투여할 때 약제 투여 전과 투여 중 규칙적 간격으로 난포성숙에대한 초음파측정과 혈중 에스트라디올 농도가 측정되야 한다. 많은 난포가 성숙되는 것과 별도로 에스트라디올 농도가 매우 빠르게 증가 즉 연속 2-3일동안 2배이상씩 증가하여 과도하게 고농도에 이를 수 있다.  난소과자극의 진단은 초음파 검사로 확인될 수 있다. 바람직하지않게 난소가 과자극 되면 (즉 의학적인 보조생식술에서 조절된 난소과자극의 일환으로서가 아니라) 퓨레곤의 투여를 중단한다.이 경우 다발배란외에 난소과자극증후군이 유발될 수도 있으므로 임신은 피해야 하고 인융모성성선자극호르몬(hCG)의 투여는 중단되어야 한다. 경미한 난소과자극증후군의 임상증상 및 신호는 복부통, 구역, 설사 및 경미내지 중등도의 난소증대 및 난소낭포이다.  드물게 심각한 난소과자극증상이 나타나면 생명을 위협할 수 있다.  이의 특징은 큰 난소낭포(파열되기 쉬운), 복수증, 종종 흉수증 및 체중증가이다. 
      
4. 부작용 

   (1) 본 제를 투여한 환자의 3%에서 바람직하지않은 난소과자극이 관찰되었다. 이 상태의 특징적 증후는  3-(2) 참조.
   (2) 근육 내 주사하거나 피하주사할 때 주사부위에 타박, 통증, 발적, 종창 및 가려움과 같은 반응이 나타날 수 있으며 대부분은 경미하다. 전신적 반응은 관찰되지 않았다.
   (3) 자궁외임신과 다태임신의 위험성이 약간 증가됨이 관찰되었다.
   (4) 드물게 인폐경기성성선자극호르몬(menotrophin)/인융모성성선자극호르몬(hCG) 투여와 관련하여 동맥 혈색전증이 나타났다. 퓨레곤/인융모성성선자극호르몬(hCG) 요법시에도 이 현상이 나타날 수 있다.
   (5) 남성에게서 이 약/hCG투여를 받는 동안 가끔씩 여성유방증이나 여드름의 발생이 나타날 수 있다.  이는 hCG의 투여에 의한 것으로 알려졌다.

5. 일반적 주의 
   (1) 성선자극호르몬제제에 의한 배란 유도 후의 임신은 다태임신의 위험성이 증가된다.
   (2) 본 제에 의한 과민반응의 보고는 없었으나 아나필락시스 반응이 일어날 가능성은 여전하다. 본 제의 첫번째 주사는 전문가의 직접적인 관찰하에서만 행해져야 한다.
   (3) 보조생식술(Assisted Reproductive Technology :ART)를 시행중인 여성은 임신실패율이 정상인보다 높다.
   (4) 드문경우에 다른 성선자극호르몬제 투여와 관련하여 동맥의 혈색전증이 나타났다. 이 또한 퓨레곤/인융모성성선자극호르몬(hCG) 투여로 나타날 수 있다.
   (5) 남성에게서 내인성 FSH의 수치의 상승은 고환의 원발성 기능부전을 나타낸다. 이런환자들은 이 약/hCG요법에 일반적으로 반응하지 않는다.
   (6) 남성에서 치료시작 후 4-6개월에 치료반응을 평가하기 위해 정액검사가 요구된다.

6. 상호작용 
   (1) Clomiphene citrate과의 병용투여는 난포반응을 향상시킬 수 있다.
   (2) 성선자극호르몬유리호르몬 효능약(GnRH agonist) 투여에 의한 뇌하수체 탈감작후에는 적절한 난포반응을 얻기위해 고용량이  필요할 수도 있다.
   (3) 다른 약제와의 배합금기는 검토되지 않았으므로 다른 약제와의 혼합 투여는 피해야 한다.

7. 임부, 수유부에 대한 투여
   임신, 수유중에 사용해서는 안된다. 
 
8. 운전 및 기계조작 능력에 미치는 영향 
   알려진 바로는 이 약제는 경각심과 집중력에 영향을 미치지 않는다.

9. 과량 투여 시 처치 
   인간에 대한 퓨레곤의 급성독성에 관한 데이타는 없으나 퓨레곤과 뇨추출 성선자극호르몬의 동물에 대한 급성독성은 매우 낮은 것으로 밝혀졌다. 매우 고용량의 FSH는 난소과자극을 유발 할 수 있다.

10. 적용상의 주의사항 
   이 약은 퓨레곤 펜주입기(의약품주입용기구)에 장착하여 사용하는 것으로서, 최초 사용일을 퓨레곤 펜주입기에 첨부되어 있는 양식에 기록해 둘 것을 권장한다. 주사전 용액 중에 이물이 발견되거나 용액이  맑지 않을 경우 투여해서는 안된다.  이 약의 투여전 퓨레곤 펜주입기의 사용방법을 참조하여 카트리지 내에 있는 공기를 제거해야한다.  다 쓴 카트리지는 재충전하여 사용해서는 안되고, 주사후 즉시 주사바늘을 제거하여 버린다. 처치주기의 마지막 주사가 끝나면 카트리지는 남은 용액과 함께 버린다. 
 
11. 저장상의 주의사항 
   1) 이 약은 동결을 피하여 2-8℃의 차광냉장보관을 원칙으로 하지만, 환자들이 사용할 경우 겉포장을 유지하여 25℃이하에서 보관시 최대 3개월까지 사용이 가능하다.  단, 이 때에는 냉장조건을 이탈한 시점에서 사용가능한 일자를 기록하고, 표시한 유효기간 이후에는 사용하지 않도록 한다.  이 약을 퓨레곤 펜주입기(의약품주입기구)에 일단 장착하려 사용하기 시작하면 2~8℃  에 보관하고, 최대 28일 이내로 사용해야 한다.
   2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.