녹사필현탁액^TM (미분화포사코나졸)

1mL 중 주성분 미분화포사코나졸(별규)...........................................40.0mg

갈색 유리병에 든 흰색의 현탁액

1. 다음 진균 감염증의 치료

1) 암포테리신B 또는 이트라코나졸에 불응성이거나 이들 치료제에 불내성인 침습성 아스페르질루스증 환자의 치료

2) 구강인두칸디다증: 질환이 중증이거나 면역기능이 저하된, 국소요법의 효과가 적을 것으로 예측되는 환자의 치료

* 불응성은 해당 항진균제를 치료 용량으로 투여한 후 최소 7일 경과 시 감염의 진행 또는 개선 실패로 정의한다.

2. 다음 침습성 진균 감염증의 예방

1) 장기간의 호중구감소증이 예측되거나 침습성진균감염증에 걸릴 위험이 높은, 급성골수성백혈병이나 골수이형성증후군으로 관해-유도 화학요법을 받고 있는 환자에서의 침습성진균감염증 예방

2) 이식편-숙주 질환(GVHD; Graft-versus-Host disease)으로 고용량 면역억제요법을 받고 있는 조혈모세포 이식 수여자로서 침습성 진균 감염증에 걸릴 위험이 높은 환자에서의 침습성진균감염증 예방

본제 투여는 침습성 진균감염증에 대한 치료 경험이 있는 의사에 의해 개시되어야 한다.

불응성 혹은 불내성 침습성 진균 감염증: 400mg(10mL)씩 1일 2회 투여한다. 식사나 영양보충제를 먹을 수 없는 환자의 경우 이 약은 1회 200mg(5mL)씩 1일 4회 투여한다. 투약 기간은 환자의 내재적 질병 상태, 면역억제 상태에서의 회복 정도 및 임상적 반응에 의해 결정한다.

구강인두칸디다증: 유도요법으로 200mg(5mL)를 첫째날 1일 1회 투여한 후, 이후 13일 동안100mg(2.5mL)를 1일 1회 투여한다. 이 약 1회 분량은 반드시 식사와 함께 투여되어야 하며, 식사를 할 수 없는 환자의 경우 흡수 촉진 및 적정 노출 보장을 위해 반드시 경구용 영양보충제와 함께 투여해야 한다.

침습성 진균 감염증의 예방: 200mg(5mL)씩 1일 3회 투여한다. 이 약 1회 분량은 반드시 식사와 함께 투여되어야 하며, 식사를 할 수 없는 환자의 경우 흡수 촉진 및 적정 노출 보장을 위해 반드시 경구용 영양보충제와 함께 투여해야 한다. 투약 기간은 호중구감소증 또는 면역 억제 상태로부터의 회복을 기준으로 판단한다. 급성 골수성 백혈병 혹은 골수이형성증후군 환자의 경우 호중구감소증 발생 수 일 전에 이 약으로 예방 요법을 시작하고 호중구 수치가 500/mm3 이상이 된 후 7일간 지속한다.

경구용 현탁액은 투여하기 전에 잘 흔든다.

1. 경고

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자에는 투여하지 않는다.

2) 에르고타민 알칼로이드와 병용 투여하지 않는다.

3) CYP3A4 기질인 테르페나딘, 아스테미졸, 시사프라이드, 피모자이드, 할로판트린 또는 퀴니딘과 병용 투여 시 이들의 혈중 농도가 상승할 수 있으며, 이에 따라 QTc 연장 및 드물게 토르사드 데 포인테스 증후군이 유발될 수 있다.

4) HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴, 로바스타틴 및 아토르바스사틴과 병용 투여하지 않는다.

2. 다음의 경우 투여하지 말 것.

1) 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자에는 투여하지 않는다.

2) 에르고타민 알칼로이드와 병용 투여하지 않는다.

3) CYP3A4 기질인 테르페나딘, 아스테미졸, 시사프라이드, 피모자이드, 할로판트린 또는 퀴니딘과 병용 투여 시 이들의 혈중 농도가 상승할 수 있으며, 이에 따라 QTc 연장 및 드물게 토르사드 데 포인테스 증후군이 유발될 수 있다.

4) HMG-CoA 환원효소 억제제인 심바스타틴, 로바스타틴 및 아토르바스사틴과 병용 투여하지 않는다. ('5. 약물 상호작용‘ 항 참조)

3. 다음의 경우 신중히 투여할 것

1) 과민반응 : 이 약과 다른 아졸계 항진균제 간의 교차 감수성에 대해 알려진 정보는 없다. 다른 아졸계 항진균계에 과민증을 가진 환자에게 이 약을 처방 시 주의해야 한다.

2) 간독성 : 임상시험에서 이 약 투여 시 간 관련 반응(경미-중등도의 ALT, AST, 알칼라인포스파타제 또는 총 빌리루빈 수치의 상승 등)이 보고된 바 있다. 이러한 간 관련 반응은 대부분 기존에 중증 질환(예 : 혈액학적 종양 등)을 지닌 환자들에서 보고되었으며 이 약 투여를 중단해야 하는 경우는 거의 없었다. 간기능 검사 상 상승된 수치는 투약 중단 시 정상으로 회복되었으며 일부 경우에는 투여 중단 없이도 정상화되었다. 이 약은 중증 간장애 환자에 대해서는 신중하게 투여해야 한다. 이러한 환자에서는 반감기 연장으로 인해 약에 대한 노출이 증가할 수 있다.

3) 간기능 검사 : 이 약 투여 중 간기능 검사에서 비정상적 수치를 보이는 환자의 경우 추후 더 심각한 간 손상 발생을 예방하기 위해 정기적인 검사가 필요하다. 환자 관리에는 간 기능에 대한 실험실적 평가(특히 간기능 검사 및 빌리루빈)가 포함되어야 한다. 간 질환 발생에 기인하는 임상적 증상 및 증후가 나타나는 경우 이 약의 투약 중단을 고려해야 한다.

4) QTc 간격 연장 : 몇몇 아졸계 약물은 QTc 간격 연장과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 이 약은 CYP3A4의 기질로서 QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물과 병용투여해서는 안된다. 이 약은 부정맥 위험이 있는 다음 상태의 환자에는 신중하게 투여해야 한다 ; 선천성 혹은 후천성 QTc 연장, 심혈관계 질환(특히 심부전), 동서맥, 유증상성 부정맥, QTc 간격을 연장하는 것으로 알려진 약물(1. 경고항에 언급된 약물 외의 약물)과의 병용 등.

이 약 투여 전 및 투여 중에 전해질 불균형, 특히 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 농도와 관련되는 경우는 모니터링 후 적절히 교정해야 한다.

이 약은 CYP3A4의 저해제이므로 특수한 상황에만 CYP3A4로 대사되는 약물들과 병용하도록 한다.

5) 중증의 위장관계 기능 부전(예: 중증의 설사)이 있는 환자에서 이 약의 약동학 자료는 제한적이다. 중증의 설사나 구토가 있는 환자들은 돌발성 진균 감염증에 주의하며 관찰해야 한다.

6) 환자에 대한 이익이 위험을 상회하지 않는 한, 이 약은 리파부틴과 병용투여하지 않는다. 리파마이신계 항균제(리팜피신, 리파부틴), 몇몇 항경련제(페니토인, 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈), 시메티딘과 병용 시 이 약의 혈중농도가 현저히 감소된다. 그러므로 환자에 대한 이익이 위험을 상회하지 않는 한 이들 약물과 병용투여하지 않는다.

7) 이 약은 1일 권장량에 약 7그람의 포도당을 함유하므로, 포도당-갈락토오스 흡수장애증후군 환자에는 투여하지 않는다.

4. 이상반응

피험자 1,770명에 대해 이 약 투여 후 관찰된 이상반응을 표1에 나타내었다. 이 중 172명은 이 약을 6개월 이상 투여 받았으며, 이들 중 58명은 12개월 이상 투여 받았다. 건강한 사람을 대상으로 한 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 구토(6%)와 두통(8%)이었다.

5. 상호작용

1) 이 약에 대한 다른 약물의 영향 : 이 약은 UDP 글루쿠론산화(phase 2 효소)를 통해 대사되며 in vitro에서는 P-glycoprotein(P-gp) efflux의 기질이다. 그러므로 이 두 클리어런스 기전의 저해제(베라파밀, 시클로스포린, 퀴니딘, 클라리스로마이신 등) 및 유도제(리팜피신, 리파부틴, 몇몇 항경련제 등)는 이 약의 혈중농도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다.

① 리파부틴(1일 300mg) 투여 시 포사코나졸의 Cmax 및 AUC가 각각 57% 및 51% 감소하였다. 포사코나졸과 리파부틴이나 기타 유사한 유도제(예 : 리팜피신)와의 병용은 환자에 대한 이익이 위험을 상회하지 않는 한 피해야 한다.

② 페니토인(1일 200mg) 투여 시 포사코나졸의 Cmax 및 AUC가 각각 41% 및 50% 감소하였다. 포사코나졸과 페니토인이나 기타 유사한 유도제(예 : 카르바마제핀, 페노바르비탈, 프리미돈)와의 병용은 환자에 대한 이익이 위험을 상회하지 않는 한 피해야 한다.

③ H2 수용체 억제제 및 PPI : 포사코나졸을 시메티딘과 병용했을 때 포사코나졸의 혈중 농도(Cmax 및 AUC)는 39% 감소하였다. 이는 위산 감소에 기인한 흡수 감소 때문인 것으로 추측된다. 포사코나졸과 시메티딘의 병용은 환자에 대한 이익이 위험을 상회하지 않는 한 피해야 한다. 수 시간 정도 위산 분비를 억제하는 다른 H2 수용체 억제제 및 PPI가 포사코나졸 혈중농도에 미치는 영향은 연구된 바 없지만, 생체이용율이 저하될 수 있으므로 병용 투여는 가능한 한 피하도록 한다.

2) 다른 약물에 대한 이 약의 영향 : 포사코나졸은 CYP3A4의 저해제이다. 포사코나졸 1일 1회 200mg 투여 시, 정맥 투여한 미다졸람의 AUC를 83% 증가시켰다. CYP3A4를 정맥 주사로 병용 투여 시 주의가 필요하며, CYP3A4의 용량을 감량해야 할 수도 있다. 포사코나졸이 경구로 투여한 CYP3A4 기질에 미치는 영향은 알려져 있지 않으나, 정맥 투여 시 관찰된 것보다 더 큰 영향이 있을 것으로 예상된다. 혈중 농도 증가가 심각한 이상반응과 연관되는 경구용 CYP3A4 기질과 이 약을 병용 투여하는 경우에는 CYP3A4 기질의 혈중농도와 이상반응을 주의깊게 모니터링하고 필요할 경우 용량 역시 조정하도록 한다.

① 테르페나딘, 아스테미졸, 시사프라이드, 피모자이드, 할로판트린, 퀴니딘(CYP3A4 기질) : 이들은 포사코나졸과 병용투여해서는 안 된다. 병용투여로 인해 이들 약물의 혈중 농도가 증가시켜 QTc 연장이나 드물게 토르사데 데 포인테스를 일으킬 수 있다.

② 맥각 알칼로이드 : 이 약은 맥각 알칼로이드(에르고타민 및 디하이드로에르고타민)의 혈중 농도를 증가시켜 맥각 중독증을 일으킬 수 있다. 이 약은 맥각 알칼로이드와 병용 투여해서는 안 된다.

③ CYP3A4에 의해 대사되는 HMG-CoA 환원효소 억제제(심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴) : 이 약은 CYP3A4에 의해 대사되는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 혈중농도를 현저히 증가시킬 수 있다. 혈중 농도 증가는 횡문근융해증과 관련된 바 있으므로, 포사코나졸 투여 중에는 이러한 HMG-CoA 환원효소 억제제 투여를 중단해야 한다.

④ 빈카 알칼로이드 : 이 약은 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴) 혈중 농도를 증가시켜 신경독성을 유발할 수도 있다. 그러므로 이익이 위험을 상회할 때만 이 약과 빈카 알칼로이드를 병용 투여하도록 한다. 병용 투여되는 경우, 빈카 알칼로이드의 용량을 조정할 것이 권장된다.

⑤ 리파부틴 : 이 약은 리파부틴의 Cmax 및 AUC를 각각 31% 및 72%씩 증가시켰다. 이익이 위험을 상회하지 않는 한 포사코나졸과 리파부틴의 병용 투여는 피해야 한다. 만약 리파부틴과 포사코나졸을 병용 투여해야 하는 경우, 총체적인 혈구 수 측정과 리파부틴 혈중농도 상승에 기인하는 이상반응(예 : 포도막염)에 대한 모니터링이 권장된다.

⑥ 시클로스포린 : 안정된 용량의 시클로스포린을 복용 중인 심장 이식 환자에게 포사코나졸을 1일 1회 200mg 투여했을 때, 용량 감량이 필요한 정도로 시클로스포린의 혈중 농도를 증가시켰다. 임상약리시험에서 신독성 등의 중증이상반응을 유발한 시클로스포린 혈중 농도 증가가 보고된 바 있다. 병용 투여를 개시할 때, 병용 투여 기간 중 및 포사코나졸 투여 중단 시 시클로스포린 혈중 농도를 모니터링하도록 하며 필요에 따라 시클로스포린 용량을 조절한다.

⑦ 타크로리무스 : 포사코나졸은 타크로리무스(체중kg당 0.05mg 단회 투여)의 Cmax 및 AUC를 각각 121% 및 358% 증가시켰다. 임상약리시험에서 입원 및/또는 포사코나졸 투여 중단을 야기한 유의한 임상적 상호작용이 보고되었다. 타크로리무스를 투여받고 있는 환자에게 포사코나졸 투약을 시작해야 하는 경우, 타크로리무스 용량을 감량해야 한다(예: 투여하고 있던 용량의 1/3 수준으로 감량). 이후 병용 투여 기간 중 타크로리무스의 혈중 농도를 주의 깊게 모니터링하며 포사코나졸 투여 중단 시에는 타크로리무스 용량을 필요에 따라 조절한다.

⑧ 시롤리무스: 포사코나졸은 시롤리무스의 혈중 농도를 증가시킬 수도 있다. 병용 투여를 개시할 때, 병용 투여 기간 중 및 포사코나졸 투여 중단 시 시롤리무스 혈중 농도를 모니터링하도록 하며 필요에 따라 시롤리무스 용량을 조절한다.

⑨ 항레트로바이러스제 : HIV 프로테아제 억제제 및 비뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ; NNRTIs)는 CYP3A4 기질이므로, 포사코나졸이 이들 약물의 혈중 농도를 증가시킬 것으로 예측된다. 이들 약물과 포사코나졸을 병용 투여하는 환자의 경우 독성 발현 여부를 주의 깊게 모니터링해야 한다.

⑩ CYP3A4에 의해 대사되는 미다졸람 및 다른 벤조디아제핀계 약물 : 포사코나졸 1일 1회 200mg 투여 시 정맥 투여한 미다졸람의 AUC를 83% 증가시켰다. 포사코나졸은 장관 내 CYP3A4의 억제하므로, 미다졸람 경구 투여 시 미다졸람 AUC에 포사코나졸이 미치는 영향은 더욱 클 것으로 예측된다. CYP3A4에 의해 대사되는 모든 벤조디아제핀계 약물은 포사코나졸과 병용 투여하는 경우 용량 조절을 고려해야 한다.

⑪ CYP3A4에 의해 대사되는 칼슘채널길항제(딜티아젬, 베라파밀, 니페디핀, 니솔디핀) : 이들 약물을 포사코나졸과 병용 투여 시에는 이상반응 및 독성을 자주 모니터링할 것이 권장된다. 칼슘채널길항제의 용량 조절이 필요할 수도 있다.

⑫ 디곡신 : 다른 아졸계 약물과 디곡신의 병용 투여는 디곡신 혈중 농도 증가와 연관되었다. 포사코나졸은 디곡신 혈중 농도를 증가시킬 수 있으므로, 포사코나졸 투여를 시작하거나 중단할 때 디곡신의 혈중농도 모니터링이 필요하다.

⑬ 설포닐우레아제제 : 건강한 피험자 중 몇몇에서 글리피자이드와 포사코나졸을 병용투여했을 때 포도당 혈중농도 감소가 관찰되었다. 당뇨 환자들에서 포도당 혈중 농도의 모니터링이 권장된다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

임부에 대한 포사코나졸의 사용에 대해서는 자료가 충분하지 않다. 동물시험 결과 생식독성이 관찰되었다. 사람에 대한 위험 가능성은 알려진 바 없다.

가임기 여성은 치료 중 적절한 피임을 하도록 한다. 이 약은 산모에 대한 이익이 명백히 태아에 대한 위험 가능성을 상회하지 않는 한, 임부에게 투약하지 않는다.

이 약은 수유 중인 랫트의 유즙으로 분비됨이 확인되었다. 사람의 유즙으로의 분비 여부는 확인되지 않았다. 이 약 투여를 시작할 때 모유 수유를 중단해야 한다.

7. 신기능 장애 환자에 대한 투여

신기능 장애환자에 나타나는 약동학적 영향은 예상되지 않으므로 별도의 용량 조절은 권장되지 않으나, 중증의 신기능 장애 환자는 진균 감염 정도의 변화에 대하여 면밀히 모니터링해야 한다.

8. 간기능 장애 환자에 대한 투여

간기능 장애 환자에 대한 이 약의 약동학 관련 정보는 제한적이므로 권장된 용량 조절 방법은 없으나, 임상시험에 포함된 소수의 간장애 환자에서 간기능이 저하된 경우 약물 노출 및 반감기의 증가가 관찰되었으므로, 중증의 간기능 장애 환자의 경우 약물의 반감기 증가에 따른 약물 노출이 증가될수 있으므로 신중히 투여해야 한다.

9. 소아에 대한 투여

18세 미만의 환자에 대한 안전성 및 유효성은 평가된 바 없다. 그러므로 18세 미만 환자에 대한 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

10. 운전 및 기계 조작에 대한 영향

운전 및 기계 조작에 대한 이 약의 영향에 대해서는 연구된 바가 없다.

11. 과량투여

임상 시험 중 1일 1600mg까지 투여 받은 환자들은 이보다 낮은 용량을 투여 받은 환자들과 거의 동일한 이상반응을 경험했다. 우발적으로 이 약을 1회 1200mg을 1일 2회, 3일간 복용한 환자가 있었으나, 이상반응은 관찰되지 않았다. 이 약은 혈액투석으로 제거되지 않는다.

12.보관 및 취급상의 주의사항

개봉 후 4주까지 안정하며, 얼리지 않는다.