1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
이 약의 성분에 과민증인 환자
활성 간질환 환자 혹은 설명되지 않는 혈청 트랜스아미나제치 증가가 지속되는 환자에게는 이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여하지 않는다.
모든 HMG-CoA 환원효소 억제제는 임부 및 수유부에 대한 투여가 금지되어 있다. 이 약을 출산 가능성이 있는 여성에게 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 투여할 때에는, 해당 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제품설명서를 참조한다. (5. 임부에 대한 투여 참조)
2. 이상반응
임상시험에서 4,700명 이상의 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다. 이 약에 대한 임상시험(단독투여 혹은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 병용투여) 결과, 이 약은 일반적으로 내약성이 우수하였다. 이 약에서 보고된 이상반응의 총 발현율은 위약에서 보고된 이상반응의 발현율과 유사하였으며, 이상반응으로 인하여 투약을 중단한 비율도 위약과 유사하였다.
단독투여
위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계 없이 이 약을 투여한 환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 표 1에 나타내었다.
<표 1>
인과관계 평가와 관계 없이 이 약을 투여한 환자의 2% 이상에서 보고되었으며
위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응
*표2에 보고되어 있는 위약 혹은 이 약을 단독투여한 환자를 포함한다.
위의 이상반응보다 낮은 빈도로 발현한 기타 이상반응의 발현율은 에제티미브군과 위약군 간에 유사하였다.
- HMG-CoA 환원효소 억제제와의 병용투여
병용투여 임상시험에서 2,000명 이상의 환자를 대상으로 이 약의 안전성을 평가하였다.
이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여했을 때의 이상반응과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독투여했을 때의 이상반응이 일반적으로 유사하였다. 그러나 HMG-CoA 환원효소 억제제를 단독투여한 환자에 비해 이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여한 환자에서 트랜스아미나제치 상승 빈도가 약간 더 높았다. (3. 일반적 주의, 간 효소 참조)
이 약을 단독투여하거나 다양한 HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 투여를 시작했던 4개의 위약대조임상시험에서 인과관계 평가와 관계 없이 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 이상반응을 표 2에 나타내었다.
<표2>
에제티미브/스타틴 병용투여 임상시험에서 인과관계 평가와 관계 없이
환자의 2% 이상에서 보고되었으며 위약군에서의 발현율보다 높은 비율로 보고되었던 임상적 이상반응
*HMG-CoA 환원효소 억제제와 동시에 에제티미브 투여를 시작한 4개의 위약대조 병용투여 임상시험을 포함한다.
**스타틴계 약물 = 모든 HMG-CoA 환원효소 억제제의 모든 용량
3. 일반적 주의
이 약을 특정 HMG-CoA 환원효소 억제제와 병용투여할 때에는, 해당 HMG-CoA 환원효소 억제제의 사용설명서에 따라야 한다.
- 간 효소
이 약을 단독투여한 임상시험에서 혈청 트랜스아미나제치의 지속적 상승(정상상한치[ULN]의 3배 이상) 발현이 에제티미브군과 위약군간에 유사하게 관찰되었다.
이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여한 병용투여 대조 임상시험에서 트랜스아미나제치의 지속적 상승(정상상한치[ULN]의 3배 이상)이 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여한 환자의 1.3%, HMG-CoA 환원효소 억제제만 단독투여한 환자의 0.4%에서 관찰되었다. 이러한 트랜스아미나제치 상승은 일반적으로 아무런 징후를 보이지 않았고 담즙울체와 관련이 없었으며 치료를 중단한 후 혹은 치료를 계속하는 동안 기저치로 회복되었다. 이 약과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 병용투여할 때에는, 투여 시작시에 간기능검사를 실시하고 이후 해당 HMG-CoA 환원효소 억제제의 권장사항에 따라 추가적 간기능검사를 실시해야 한다.
- 골격근
임상시험에서 이 약과 관련된 근증/횡문근변성이 비교군(위약군 혹은 HMG-CoA 환원효소 억제제 단독투여군)에 비해 과도하게 보고되지는 않았다. 그러나, 근증/횡문근변성은 HMG-CoA 환원효소 억제제 및 다른 지질저하약물의 이상반응으로 알려져 있다. 임상시험에서의 크레아틴포스포키나제치(CPK) 상승(정상상한치[ULN]의 10배 이상) 발현율은 에제티미브군 0.2% 대 위약군 0.1%, 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제 병용투여군 0.1% 대 HMG-CoA 환원효소 억제제 단독투여군 0.4%였다.
- 간장애
중등도 혹은 중증의 간장애 환자에서는 이 약에 대한 노출이 증가하여 예상치 못한 효과가 나타날 수 있으므로, 이러한 환자에게는 이 약이 권장되지 않는다.
4. 상호작용
1) Cholestyramine: 이 약과 cholestyramine을 병용투여시 총 에제티미브의 평균 AUC가 약 55% 감소하였다. Cholestyramine과 이 약의 병용투여로 기대되는 LDL-C 감소의 병합효과가 이러한 상호작용에 의하여 적어질 수 있다.
2) 피브레이트계 약물: 이 약과 피브레이트계 약물의 병용투여에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 피브레이트계 약물은 담즙으로의 콜레스테롤 배설을 증가시켜 담석을 유발할 수 있다. 이 약은 개를 대상으로 한 전임상시험에서 담낭 담즙의 콜레스테롤을 증가시켰다. 이 약과 피브레이트계 약물의 병용투여는 환자를 대상으로 한 연구 결과가 나오기 전까지 권장되지 않는다.
3) Fenofibrate: 약동력시험에서 이 약과 fenofibrate 병용투여로 총 에제티미브 농도가 약 1.5배 증가하였다.
4) Gemfibrozil: 약동력시험에서 이 약과 gemfibrozil 병용투여로 총 에제티미브 농도가 약 1.7배 증가하였다.
5) HMG-CoA 환원효소 억제제: 이 약과 atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin을 병용투여시 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았다.
6) Cyclosporine: Cyclosporine 등 여러 약물을 투여한 1명의 신장 이식 환자에서 총 에제티미브 농도가 12배 증가하였다. 에제티미브와 cyclosporine을 병용투여하는 환자는 주의깊게 모니터해야 한다.
5. 임부에 대한 투여
이 약을 임부에게 투여한 임상 자료는 없다. 이 약은 이 약으로 인한 잠재적 이익이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회할 때에 한하여 임부에 사용해야 한다.
기관형성기의 랫트 및 토끼를 대상으로 한 경구 배ㆍ태자 발생시험의 시험 용량(250, 500, 1000 mg/kg/day)에서 배자치사 효과가 관찰되지 않았다. 이 약 1000 mg/kg/day(총 에제티미브의 AUC0-24hr에 근거하였을 때 1일 10 mg 에 대한 사람 노출의 10배)를 투여한 랫트에서 일반적인 태자 골격이상(늑골 추가형성, 경추 중심부 골화부전, 늑골 축소) 발현 증가가 관찰되었다. 이 약 1000 mg/kg/day(총 에제티미브의 AUC0-24hr에 근거하였을 때 1일 10 mg 에 대한 사람 노출의 150배)를 투여한 토끼에서 늑골 추가형성이 관찰되었다. 에제티미브는 임신한 랫트 및 토끼에게 반복투여하였을 때 태반을 통과하였다.
기관형성기의 랫트 및 토끼를 대상으로 에제티미브와 HMG-CoA 환원효소 억제제(스타틴계 약물)를 병용투여한 반복투여시험에서는 에제티미브 및 스타틴 노출 정도가 보다 높았다. 단독투여에 비해 병용투여시 보다 낮은 용량에서 생식능 이상이 나타났다.
모든 HMG-CoA 환원효소 억제제는 임부 및 수유부에 대한 투여가 금지되어 있다. 이 약을 출산 가능성이 있는 여성에게 HMG-CoA 환원효소 억제제와 함께 투여할 때에는, 해당 HMG-CoA 환원효소 억제제의 제품설명서를 참조한다. (1. 다음 환자에는 투여하지 말 것 참조)
6. 수유부에 대한 투여
랫트 실험에서 수유 중인 새끼의 총 에제티미브에 대한 노출이 모체 혈장에서 관찰되는 값의 절반에 이르렀다.
이 약이 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았다. 따라서 이 약으로 인한 잠재적 이익이 유아에 대한 잠재적 위험성을 상회하지 않는 한 이 약을 수유부에게 투여해서는 안 된다.
7. 소아에 대한 투여
10~18세 소아 및 청소년의 에제티미브 약동학은 성인에서 관찰되는 바와 유사하였다. 이 약의 소아 및 청소년에 대한 치료 경험은 시토스테롤혈증 시험의 4명(9세~17세), 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 시험의 5명(11세~17세)에 한정되어 있다. 10살 미만의 소아에 대한 이 약의 투여는 권장되지 않는다.
8. 고령자에 대한 투여
임상시험에서 이 약을 투여받은 환자 중 65세 이상의 고령자는 948명(75세 이상의 고령자 206명 포함)이었다. 이 약의 유효성과 안전성은 고령자 환자와 젊은 환자간에 유사하였으나, 일부 고령자에서 보다 민감한 반응이 나타날 수 있음을 배제할 수 없다. (2. 이상반응 참조)
9. 발암성, 변이원성, 생식독성
랫트를 대상으로 수컷, 암컷에 각각 최대용량 1500 mg/kg/day, 500mg/kg/day(총 에제티미브의 AUC0-24hr에 근거하였을 때 1일 10 mg 에 대한 사람 노출의 약 20배)까지 에제티미브를 경구투여한 104주간의 발암성시험을 실시하였다. 마우스를 대상으로 최대용량 500 mg/kg/day(총 에제티미브의 AUC0-24hr에 근거하였을 때 1일 10 mg 에 대한 사람 노출의 150배 이상)까지 에제티미브를 경구투여한 104주간의 발암성시험도 실시하였다. 약물을 투여한 랫트 및 마우스에서의 종양 발현은 통계학적으로 유의하게 증가하지 않았다.
Salmonella typhimurium 및 Escherichia coli에 대한 체외 복귀돌연변이 시험에서 대사활성 유무와 관계없이 변이원성이 관찰되지 않았다. 사람 말초혈액 림프구 배양세포의 체외 염색체이상 시험에서 대사활성 유무와 관계없이 염색체 이상이 관찰되지 않았다. 또한 마우스의 체내 소핵시험에서도 유전독성은 관찰되지 않았다.
암컷 및 수컷 랫트를 대상으로 최대용량 1000 mg/kg/day(총 에제티미브의 AUC0-24hr에 근거하였을 때 1일 10 mg 에 대한 사람 노출의 약 7배)까지 에제티미브를 경구투여한 생식독성시험에서 생식독성이 관찰되지 않았다.
10. 과량투여시의 처치
이 약의 과량투여에 대한 사례는 보고되지 않았다. 이 약 1일 50 mg을 15명의 피험자에게 14일간 투여하였을 때의 내약성은 일반적으로 우수하였다. 과량투여시에는 일반적인 대증요법 및 지지요법을 실시한다.
11. 보관 및 취급상의 주의사항
1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하도록 주의할 것
2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고의 원인이 되거나 품질유지면에서 바람직하지 않으므로 이를 주의할 것.
12. 기타
- 고지혈증 치료지침
(NCEP ATP III Guideline 요약표)
a. 치료적 생활양식 변화란 다음 내용을 포함한다.: 1) 식이요법 변화: 포화지방(총 칼로리의 7% 미만) 및 콜레스테롤(1일 200 mg 미만) 섭취를 줄이고, 식물 스타놀/스테롤(1일 2 g) 및 점착성(가용성) 섬유 증가(1일 10~25 g)로 LDL감소를 강화, 2) 체중 감량, 3) 신체활동 증가
b. CHD 위험에 상당하는 위험은 다음 내용을 포함한다.: 당뇨, CHD에 대한 10년간 위험도 20% 이상을 초래하는 다양한 위험 인자, 동맥경화성 질환의 다른 임상적 형태(말초동맥질환, 복부대동맥류, 증후성 경동맥질환).
c. CHD 발병에 대한 10년간 위험도를 결정하는 위험성 평가는 Framingham risk scoring에 따른다. 더욱 자세한 정보는 JAMA, May 16, 2001; 285 (19): 2486-2497, 혹은 NCEP 웹사이트(http://www.nhlbi.nih.gov)를 참조한다.
d . 일부 전문가는 치료적 생활양식 변화만으로는 LDL 콜레스테롤 100 mg/dL 미만에 도달할 수 없는 경우 이 범주에서 LDL-저하약물을 권장한다. 다른 전문가들은 트리글리세라이드와 HDL을 주로 변화시키는 약물, 예를 들면 nicotinic acid 혹은 fibrate 사용을 선호한다. 임상적 판단에 의해 이 범주에서의 약물 사용을 연기할 수도 있다.
e . 흡연, 고혈압(BP 140/90 mm Hg 혹은 항고혈압 약물투여 중), 낮은 HDL 콜레스테롤(<40 mg/dL), 조발성 CHD 가족력(55세 미만인 남성 직계가족의 CHD; 65세 미만인 여성 직계가족의 CHD), 연령(남성 45세 이상; 여성 55세 이상) 등 LDL 목표를 변화시킬 수 있는 주요 위험 인자(LDL 콜레스테롤 제외). 60 mg/dL 이상의 HDL 콜레스테롤은 (-)위험 인자로 계산된다.; HDL 콜레스테롤이 60 mg/dL 이상일 때에는 위험인자 총합에서 1개 위험인자를 제한다.
f. 0-1위험인자인 거의 모든 사람들의 10년간 위험도는 10% 미만이다.; 따라서 0-1 위험인자인 사람들에 대한 10년간 위험도 평가는 불필요하다.
|
