1. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 이 약은 CYP3A4의 중등도의 저해제이다. Pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride등과 동시에 투여해서는 안된다. 이 약이 CYP3A4를 저해함으로써 이런 약물들의 혈중 농도가 상승할 수 있고 중증 또는 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있다.
2) 이 약의 성분에 과민한 자
2. 이상반응
이 약의 안전성은 약 3800명을 대상으로 평가되었다.
1) 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법: 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법을 투여받는 환자를 대상으로 한 2건의 대조임상시험에서, 544명이 화학요법 1주기 동안 이 약을 투여받았으며, 413명이 최대 6주기까지 이 약의 투여를 계속하였다. Ondansetron과 dexamethasone을 병용투여하였을 때 이 약은 전반적으로 내약성이 우수하였다. 이 임상시험에서 대부분의 이상 반응은 경증 내지 중등도의 것이었다.
1주기 동안 표준요법 투여군에서 약 68%, 이 약 투여군에서는 약 69%의 환자에게서 임상적인 이상 반응이 보고되었다. 2건의 3상 임상 시험에서 1주기에서 3% 이상의 빈도로 보고된 임상적 이상 반응은 다음 표1과 같다.
심한 구토를 유발하는 항암 화학요법 임상시험 처방군:
또한, 약물과의 관련성은 알 수 없으나, 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법에 의한 CINV(Chemotherapy induced nausea and vomiting, 화학요법에 의한 구역 및 구토) 임상시험에서 서맥, 지남력상실, 천공성 십이지장궤양 등의 중대한 이상반응이 드물게 보고된 바 있다.
2) 중등도의 구토를 유발하는 항암 화학요법: 중등도의 구토를 유발하는 항암 화학요법을 투여받는 환자를 대상으로 한 임상시험에서, 438명이 1주기 동안 이 약을 투여받았으며, 이 중 383명이 최대 4주기까지 이 약의 투여를 계속하였다. 1주기 동안 표준요법 투여군에서 약 75%, 이 약 투여군에서는 약 73%의 환자에게서 임상적인 이상 반응이 보고되었다. 이 임상시험에서 보고된 이상 반응 양상은 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법 임상시험과 전반적으로 유사하였으며, 3% 이상의 빈도로 보고된 임상적 이상반응은 다음 표 2와 같다.
중등도의 구토를 유발하는 항암 화학요법 임상시험 처방군:
약물과의 관련성은 알 수 없으나, 중등도의 구토를 유발하는 항암 화학요법 임상시험에서 탈수, 소장결장염, 발열성 호중구 감소증, 고혈압, 감각저하, 호중구감소성 패혈증, 폐렴 및 동성빈맥 등의 중대한 이상반응이 드물게 보고된 바 있다.
3) 심한 구토 및 중등도 구토를 유발하는 항암 화학요법: 이 약과의 관련성은 명확하지 않으나, 다음과 같은 이상반응이 이 약 투여군에서 추가로 보고되었다 (발현율>0.5%, 표준요법보다 많이 발생한 것):
-감염: 칸디다증, 단순헤르페스, 하기도감염, 인두염, 패혈성 쇽, 상기도 감염, 요로 감염.
-양성, 악성 및 비특이적 종양 (낭 및 폴립 포함): 악성 종양, 비-소세포성 폐암
-혈액 및 임파계: 빈혈, 발열성 호중구 감소증, 혈소판감소증
-대사 및 영양계: 식욕감소, 당뇨, 저칼륨혈증
-정신계: 불안장애, 혼돈, 우울증
-신경계: 말초신경병증, 감각신경병증, 미각장애, 진전
-눈: 결막염
-심장계: 심근경색, 심계항진, 부정맥
-혈관계: 심부정맥혈전증, 홍조, 고혈압, 저혈압
-호흡기, 흉부 및 종격장애: 기침, 호흡곤란, 코 분비물, 폐렴, 폐색전증, 호흡부전, 음성 장애.
-위장관계: 산역류, 연하장애, 구강건조, 미각이상, 연하곤란, 트림, 방귀, 심한 변비, 타액증가
-피부 및 피하조직: 여드름, 발한, 발진
-근골격계 및 결합조직: 관절통, 요통, 근육약화, 근골격계 통증, 근육통 .
-비뇨기계: 배뇨곤란, 신장애
-생식기 및 유방: 골반통
-기타 및 투여부위 이상반응: 부종, 권태감, 경직, 체중감소
4) 최대 6주기 동안 화학요법을 실시하였을 때의 이상반응 프로필은 1주기에서 관찰된 결과와 전반적으로 유사하였다. 다른 CINV시험에서 항암요법과 이 약을 투여받은 한 환자에서 Stevens-Johnson 증후군이 보고되었다. CINV이외의 시험에서 이 약을 투여받은 한 환자에서 혈관부종과 두드러기가 보고되었다.
3. 일반적 주의
1) 이 약과 CYP3A4에 의해 대사되는 화학요법제를 비롯한 기타 의약품과 병용투여시 주의하여야 한다. 이 약이 CYP3A4를 저해함으로써 이런 병용 약물들의 혈중 농도가 상승할 수 있다. CYP3A4기질 약물을 정맥투여할 때보다 경구투여할 때 이 약과의 약동학적 상호작용이 더 클 것으로 예상된다(사용상의 주의사항, 4. 약물상호작용 참조).
2) CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 알려진 화학요법제는 docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbine, vinblastine 및 vincristine등이다. 임상시험에서 이 약은 etoposide, vinorelbine 또는 paclitaxel과 병용투여하였으나, 약물 상호작용을 고려하여 이 약물들의 용량을 조절하지는 않았다.
3) CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 알려진 docetaxel을 투여받는 환자를 대상으로 한 별도의 약동학 시험에서, 이 약은 docetaxel의 약동학에 영향을 주지 않았다.
4) 임상시험에서 vinblastine, vincristine 또는 ifosfamide와 같은 CYP3A4기질을 투여받은 환자는 소수에 그쳤으므로, 이런 약물을 투여하거나 임상시험에 사용되지 않은 약물이나 기타 CYP3A4기질인 약물을 투여할 때에는 특히 주의하여 모니터링하여야 한다 (사용상의 주의사항, 4. 약물상호작용 참조).
5) 구역과 구토를 예방하기 위해 이 약을 장기적으로 투여하는 것은 권장하지 않는다. 임상자료가 충분하지 않으며 장기투여 중에 약물 상호작용 양상이 달라질 수 있기 때문이다.
6) 이 약과 warfarin을 병용투여 할 때 prothrombin time의 INR(International Normalized Ratio)이 임상적으로 유의하게 감소할 수 있다. 장기적으로 warfarin을 투여하는 환자에게는 매 화학요법 주기마다 이 약을 3일 처방한 후 2주 간격(7일에서 10일 경)으로 INR을 주의깊게 모니터링해야 한다 (사용상의 주의사항, 4. 약물상호작용 참조).
7) 이 약과 병용할 때, 이 약 투여중 및 마지막 용량 투여후 28일 동안 호르몬성 피임제의 효과가 감소될 수 있다. 이 약 투여중 및 이 약 마지막 용량 투여후 1 개월 동안 다른 피임방법을 사용하여야 한다 (사용상의 주의사항, 4. 약물상호작용 참조).
8) 중증의 간장애 환자(Child Pugh>9)에 대한 임상 또는 약동학 자료는 없으므로 이러한 환자에게 이 약을 투여할 때에는 주의하여야 한다(용법 및 용량 참조).
4. 약물상호작용
이 약은 CYP3A4의 기질이며, 중등도의 저해제이며 유도제이다. 이 약은 또한 CYP2C9의 유도제이다.
(1) 이 약에 의한 상호작용
이 약은 CYP3A4저해제이므로, 이 약과 병용투여시, CYP3A4로 대사되는 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다 (사용상의 주의사항, 1. 다음환자에는 투여하지 말 것 참조). 이 약은 CYP2C9로 대사되는 것으로 알려진 S(-) warfarin과 tolbutamide의 대사를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 약과 phenytoin등 CYP2C9로 대사되는 다른 약물과 병용투여시 이런 약물들의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다. Digoxin과의 약물 상호작용 시험의 결과로 판단할 때, 이 약은 P-glycoprotein transporter의 기질 약물과는 상호작용이 없다.
1)5-HT3 길항제: 약물상호작용 임상 시험에서 이 약은 ondansetron, granisetron 또는 hydrodolasetron (dolasetron의 활성대사체)의 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않았다.
2) Corticosteroids:
① Dexamethasone: 제1일에 이 약 125mg과 경구용 dexamethasone 20mg을 병용투여하고, 제2일에서 5일까지 이 약 80mg/day 과 경구용 dexamethasone 8mg을 병용투여 하였을 때, 이 약은 제1일과 5일에 dexamethasone의 AUC를 2.2배 증가시켰다. 이 약과 병용투여시에는 경구 dexamethasone 투여량은 대략 50% 감소시켜야 한다. 임상시험에서는 50%감소한 용량을 투여하였다(용법 및 용량 참조).
② Methylprednisolone: 제1일에 이 약 125mg과 IV용 methylprednisolone 125mg을 병용투여하고, 제2일과 3일에 이 약 80mg/day과 경구용 methylprednisolone 40mg을 병용투여 하였을 때, 이 약은 methylprednisolone의 AUC를 제1일에는 1.34배, 제3일에는 2.5배 증가시켰다. 단독투여시와 유사한 효과를 얻기 위해서는 이 약과 병용투여시 IV methylprednisolone는 약 25%, 경구제는 대략 50% 감소시켜야 한다.
3) 화학요법제: 사용상의 주의사항, 3. 일반적 주의 참조.
4) Docetaxel: 약동학 시험에서, 이 약은 docetaxel의 약동학에 영향을 주지 않았다.
5) Warfarin: warfarin 장기투여 처방을 한 건강한 자원자에게 제 1일에 이 약 125mg, 제2일과 3일에 이 약 80mg/day을 투여하였다. 제3일에 R(+)또는 S(-) warfarin의 혈중 AUC에 영향을 주지는 않았으나, 이 약 투여 종료후 5일에 S(-) warfarin의 최저혈중농도값이 34% 감소하였고, prothrombin time은 14% 감소하였다. 장기적으로 warfarin을 투여하는 환자에게는 매 화학요법 주기마다 이 약을 3일 처방한 후 2주 간격(7일에서 10일 경)으로 INR을 주의깊게 모니터링해야 한다.
6) Tolbutamide: 이 약을 제1일에 125mg, 제2일과 3일에 80mg/day을 투여하고, 이 약 3일 처방을 복용하기 전과 4일, 8일 15일에 tolbutamide 500mg을 단회 경구투여 하였을 때, 이 약은 tolbutamide의 AUC를 제4일에 23%, 8일에는 28%, 15일에는 15% 감소시켰다.
7) 경구용피임제: 경구용피임제(ethinyl estradiol 35㎍+ norethindrone 1mg)와 이 약 100mg을 1일 1회 14일간 투여하였을 때, ethinyl estradiol의 AUC가 43%, norethindrone의 AUC가 8%감소하였다. 다른 시험에서 경구용 피임제(ethinyl estradiol+norethindrone)의 1일 용량을 제1일부터 21일까지 투여하고 이 약 3일 처방(이 약 125mg을 제8일에, 80mg을 제 9일과 10일에, ondansetron 32mg IV와 dexamethasone 12mg 경구제를 제8일, 제9일에서 11일까지 dexamethasone 8mg/day을 함께 투여)을 함께 투여하였다. 이 결과, 제10일에 ethinyl estradiol의 AUC가 19% 감소하였고 제9일에서 21일 동안 ethinyl estradiol의 trough 농도가 최대 64% 감소하였다. 이 약은 제10일에 norethindrone의 AUC에 영향을 주지는 않았으나, 제9일에서 21일 동안 norethindrone의 trough농도가 최대 60% 감소하였다. 이 약과 병용할 때, 이 약 투여중 및 마지막 용량 투여후 28일 동안 호르몬성 피임제의 효과가 감소될 수 있다. 이 약 투여중 및 이 약 마지막 용량 투여후 1 개월 동안 다른 피임방법을 사용하여야 한다.
8) Midazolam: 제1일에 이 약 125mg과 경구용 midazolam 2mg을 병용투여하고, 제2일에서 5일까지 이 약 80mg/day 과 경구용 midazolam 2mg을 병용투여 하였을 때, 이 약은 midazolam의 AUC를 제1일에 2.3배, 5일에 3.3배 증가시켰다. 이 약과 CYP3A4로 대사되는 midazolam이나 기타 benzodiazepine류(alprazolam, triazolam)를 병용투여할 때는 혈중농도가 상승됨으로써 나타나는 영향을 고려하여야 한다.
Midazolam을 정맥 투여한 다른 임상시험에서는 제1일에 이 약 125mg, 제2일에서 3일까지 이 약 80mg/day을 투여하고, 이 약 3일 처방 투여전과 4일, 8일, 15일에 midazolam IV 2mg을 투여하였다. 이 약은 midazolam의 AUC를 4일에 25% 증가시켰고 8일에는 19% 감소시켰으나, 임상적으로 유의하지 않은 것으로 생각되었다. 15일째에 측정한 midazolam의 AUC는 기저치와 유사하였다.
(2) 다른 약물에 의한 상호작용
이 약은 CYP3A4의 기질이므로, CYP3A4의 작용을 저해하는 약물은 이 약의 혈중 농도를 상승시킬 수 있다. 중등도의 저해제(예, diltiazem)를 병용투여할 때에도 이 약의 혈중 농도를 2배 상승시켰기 때문에, 강력한 CYP3A4저해제(예, ketoconazole, itraconazole, nefazodone, troleandomycin, clarithromycin, ritonavir, nelfinavir)를 병용투여할 때는 주의하여야 한다.
CYP3A4의 강력한 유도제(예, rifampin, carbamazepine, phenytoin)와 병용투여할 때, 이 약의 혈중 농도가 감소하여 효과가 감소할 수 있다.
1) Ketoconazole: Ketoconazole 10일 처방중 제5일에 이 약 125mg을 단회 투여하였을 때, 이 약의 AUC가 약 5배 증가하였고 평균 최종 반감기가 약 3배 증가하였다. 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제를 병용투여할 때에는 주의하여야 한다.
2) Rifampin: Rifampin 600mg/day 14일 처방중 제9일에 이 약 375mg을 단회 투여하였을 때, 이 약의 AUC가 약 11배 감소하였고 평균 최종 반감기가 약 3배 감소하였다. 이 약과 CYP3A4유도제와 병용투여하면 이 약의 혈중 농도가 감소하고 효과가 감소될 수 있다.
(3) 기타 상호작용:
1) Diltiazem: 경증 내지 중등도의 고혈압환자에게 5일간 이 약 230mg을 1일 1회 투여하고 diltiazem 120mg을 1일 3회 병용 투여하였을 때, 이 약의 AUC가 2배 증가하였고 diltiazem AUC가 1.7배 증가하였다. 이러한 약동학적 변화는 diltiazem단독 투여하였을 때보다 심전도, 심박수 또는 혈압에 임상적으로 유의한 변화를 주지 않았다.
2) Paroxetine: 이 약 85mg 또는 170mg과 paroxetine 20mg을 1일 1회 병용투여 하였을 때, 두 약물 모두의 AUC가 약 25% 감소하였고 Cmax는 약 20% 감소하였다.
5. 임부, 수유부, 소아, 고령자에 대한 투여
1) 임부: 이 약을 랫트에 1000mg/kg 1일 2회 경구 투여(혈장 AUC0-24hr=31.3mcghr/mL,인체권장용량의 약 1.6배)하고, 토끼에 25mg/kg/day 경구 투여(혈장 AUC0-24hr =26.9mcghr/mL, 인체권장용량의 약 1.4배)한 최기형성 시험에서 이 약에 의한 생식능이나 태자에 대한 영향은 관찰되지 않았다. 그러나, 임부를 대상으로 한 임상시험은 실시하지 않았으므로 명백히 그 필요성이 인정될 경우에만 투여하여야 한다.
2) 수유부: 이 약은 랫트의 유즙으로 분비된다. 이 약이 인체의 유즙에도 분비되는 지는 명확하지 않다. 대부분의 약물이 유즙으로 분비되고 영아에 중대한 이상반응이 나타날 수 있으며, 설치류 발암성 시험에서 발암 가능성이 나타났으므로 수유부에 이 약을 투여할 필요가 있을 때에는 이 약 복용 중에는 수유를 중단하여야 한다.
3) 소아: 소아에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
4) 고령자: 2건의 대조임상시험에서 이 약을 투여받은 전체환자(N=544)중 65세 이상인 환자는 31%였고 75세 이상인 환자는 5%였다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 안전성이나 유효성에 차이가 없었으나 노인에게서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다. 고령자에게 용량을 조절할 필요는 없다.
6. 임상검사치에의 영향
1) 심한 구토를 유발하는 항암 화학요법을 투여받는 환자에서 1주기에서 3% 이상의 빈도로 임상검사치 이상을 보고한 환자의 비율은 다음 표3와 같다.
2) 약물과의 관련성과 무관하게, 이 약 투여군에서 발현율>0.5% 이며 표준요법군보다 많이 보고된 기타 임상검사치 이상은 다음과 같다: alkaline phosphatase상승, 과혈당, 저나트륨혈증, 백혈구 증가, 적혈구뇨증, 백혈구뇨증. ALT/AST상승은 전반적으로 경미하고 일시적이었다.
3) 중등도의 구토를 유발하는 항암 화학요법 임상시험의 1주기에서, 이 약 투여군 또는 표준요법군에서 발현율 3%이상인 임상 검사치 이상은 각각 다음과 같다: 헤모글로빈 감소(2.3%, 4.7%) 및 백혈구수 감소 (9.3%, 9.0%).
7. 과량투여
1) 이 약 과량투여시 치료법에 대한 구체적인 정보는 없다. 건강한 자원자에게 이 약 600mg까지 투여하였을 때 전반적으로 내약성이 우수하였다. 이 약은 CINV가 아닌 환자에게 최장 42일간 375mg을 1일 1회 투여하였을 때 전반적으로 내약성이 우수하였다. 33명의 암환자에게 제1일에 이 약 375mg을 단회 투여하고 2일에서 5일까지 250mg을 1일 1회 투여하였을 때 전반적으로 내약성이 우수하였다.
2) 이 약 1440mg을 복용한 한 환자에게서 졸음과 두통이 보고되었다.
3) 과량투여시에는 이 약의 복용을 중단하며 일반적인 보조 치료를 병행하면서 모니터링해야 한다. 이 약은 항구토작용이 있으므로 약물을 사용한 구토는 효과가 없을 수도 있다.
4) 이 약은 혈액투석으로 제거되지 않는다.
8. 기타: 발암성, 변이원성, 생식독성
1) 이 약을 사용하여 2년간 3건의 발암성 연구를 하였다 (Sprague-Dawley랫트에서 2건, CD-1 마우스에서 1건). 시험에 사용된 용량은 두 종의 흡수포화도에 근거하였다. 랫트를 사용한 발암성 시험에서, 이 약 경구투여량 0.05, 0.25, 1, 5, 25, 125 mg/kg 1일 2회 투여하였다. 시험에 사용한 최대용량은 인체의 125mg/day 권장용량 노출량(혈장 AUC0-24hr =19.6mcghr/mL)의 0.4내지 1.4배 노출량이었다. 수컷 랫트에 이 약 5내지 125mg/kg 1일 2회 투여하였을 때, 갑상선 여포세포 선종과 암이 유발되었다. 암컷 랫트에 이 약 25 및 125mg/kg을 1일 2회 투여하였을 때, 간세포선종의 발현율이 증가하였고, 125mg/kg을 1일 2회 투여하였을 때는 갑상선 여포세포 선종의 발현율이 증가하였다. 마우스를 사용한 발암성 시험에서, 이 약 경구 투여량 2.5, 25, 125, 500 mg/kg 1일 2회 투여하였다. 시험에 사용한 최대용량은 인체 권장용량의 2.2내지 2.7배 노출량이었다. 수컷 마우스에 이 약을 125 및 500mg/kg/day투여하였을 때 피부섬유육종을 유발하였다.
2) 이 약은 Ames 시험, 인체임파구아세포(TK6)의 변이원성시험, 랫트 간세포 DNA 손상시험, CHO세포 염색체이상시험 및 마우스 소핵시험에서 유전독성이 없었다.
3) 이 약은 수컷 및 암컷 랫트에 최대 1000mg/kg 1일 2회까지 투여하였을 때(수컷 랫트에 투여한 양은 인체 권장 용량이하, 암컷 랫트에 투여한 양은 인체 권장용량의 1.6배) 생식능에 영향을 주지 않았다.
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