1. 경고
1) 심혈관계/호흡기계
다른 국소투여 점안제와 마찬가지로, 본제는 전신으로 흡수될 수 있다. 티모롤은 베타차단제이므로, 베타차단제 전신투여시 발견되는 동일한 부작용이 국소투여시 나타날 수 있는데, 이러한 부작용에는 Prinzmetal 협심증의 악화, 중증의 말초 및 중추 순환장애 악화와 저혈압등이 포함된다.
말레인산티모롤 성분 때문에 이 약은 치료 시작전에 심부전을 적절히 조절해야 한다. 중증 심질환의 병력이 있는 환자에서는 심부전의 징후를 관찰하고 맥박수를 점검해야 한다.
말레인산티모롤을 투여한 후 천식환자에게서 기관지 경련에 의한 사망과 드물게 심부전과 관련된 사망을 포함하는 호흡기 반응 및 심반응이 보고된 바 있다.
2) 면역계 및 과민증
다른 국소투여 점안제와 마찬가지로 본제는 전신으로 흡수될 수 있다. 도르졸라미드는 설폰아미드제제이므로, 설폰아미드제제 전신투여시 발견되는 동일한 부작용이 국소투여시 나타날 수 있다. 설폰아미드로 인하여 드물게 스티븐스존슨 증후군, 중독성 표피박리, 급성 간 괴사, 무과립구증, 재생불량성 빈혈, 기타 혈액 질환 등이 나타난 바 있다. 심각한 반응이나 과민증상의 징후가 나타나면 이 약의 사용을 중지한다.
3) 치료중지
베타차단제 전신투여 환자 일부에서 마취과정 중 중증의 저혈압이 연장되는 경우가 있었다. 따라서, 예정된 수술전에는 이 약을 점차적으로 중지하는 것이 추천된다.
전신투여 베타차단제와 마찬가지로, 티모롤 점안제의 투여중지가 필요한 관상심질환 환자의 경우에는 점차적으로 치료를 중지하여야 한다.
4) 베타차단제의 추가적인 영향
베타차단제 치료는 당뇨병 또는 저혈당증 환자의 저혈당증 증상을 은폐할 수 있다.
베타차단제 치료는 빈맥과 같은 갑상선기능항진증의 증상을 은폐할 수 있다. 갑작스런 베타차단제 투여중지는 증상의 악화를 촉진시킬 수 있다.
2. 다음 환자에는 투여하지 말 것
1) 기관지 천식, 기관지 천식의 병력 혹은 중증 만성 폐쇄성 폐질환을 포함하는 반응성 기도질환 환자
2) 동성서맥, 2-3도 방실차단, 명백한 심부전, 심원성 쇽 환자
3) 중증 신장애환자(CrCl<30mL/min) 혹은 과염소성 산증 환자
4) 이 약의 성분에 과민증인 환자
위의 사항은 각 성분에 기인한 것이며 복합으로 인한 특이한 것은 아니다.
3. 부작용
1,035명의 개방각 녹내장이나 안내 고혈압 환자에서 안전성이 평가되었다. 환자의 약 5%가 부작용 때문에 투약을 중단했다. 가장 빈번히 보고된 부작용은 미각 이상이나 안구 작열감, 자통으로 환자의 30%까지 나타났다. 결막충혈, 시야흐림, 표재성 점상각막염, 눈의 소양증이 5-15%의 환자에서 나타났다. 다음과 같은 부작용이 1-5%의 환자에서 나타났다 : 복통, 요통, 안검염, 기관지염, 결막 분비물, 결막 부종, 결막 소포, 결막염, 홍채미란, 홍채염색, 기침, 현기증, 눈의 건조, 소화불량, 눈물, 눈의 통증, 안검 부종, 안검 홍반, 안검 삼출물, 안검 통증, 이물감, 녹내장성 함요, 두통, 고혈압, 감기, 오심, 인두염, 부비동염, 상기도 감염, 요도감염, 피막하 백내장, 유리체 박리
다음과 같은 부작용이 임상시험중 낮은 비율로(<1%) 보고되었다. : 서맥, 심부전, 흉통, 우울증, 설사, 구갈, 호흡곤란, 대뇌혈관질환, 저혈압, 홍채모양체염, 심근경색, 피부발진, 비충혈, 감각이상, 눈부심, 요로결석증, 구역
이 약의 성분으로 인해 보고된 다른 부작용 및 이 약의 부작용일 가능성이 있는 것들은 다음과 같다.
1) 도르졸라미드
① 알러지 및 과민반응 : 혈관부종, 기관지 경련, 소양증, 담마진을 포함하는 전신성 알러지 반응의 증상
② 신체 : 무력증, 피로
③ 피부: 접촉성 피부염
④ 특이감각 : 눈의 알러지 반응 및 근시
2) 티모롤 점안액:
① 신체 : 무력증, 피로
② 심혈관계 : 부정맥, 실신, 심장장애, 뇌허혈, 협심증의 악화, 심계항진, 심정지, 폐부종, 파행, 레이노드 현상, 수족냉증
③ 소화계 : 식욕부진
④ 면역계 : 전신 홍반성 루푸스
⑤ 신경계 : 근무력증의 증상 증가, 졸음, 불면증, 악몽, 행동변화 및 착란, 환각, 불안, 방향상실, 신경과민, 기억상실 등을 포함하는 정신장애
⑥ 피부 : 탈모증, 건선모양의 발진 또는 건선의 악화
⑦ 과민반응 : 혈관부종, 담마진, 국소적 또는 전신성 발진 등의 알러지 증상
⑧ 호흡기 : 기관지 경련(주로 기관지 질환을 앓고 있는 환자에서), 호흡장애
⑨ 내분비계 : 당뇨병환자에서 저혈당의 은폐
⑩ 특이감각 : 안검하수, 홍채감각의 감소, 굴절변화 및 복시를 포함하는 시각장애, 가성유천포창, 맥락막 박리, 이명
⑪ 비뇨기계 : 성욕감퇴, 페이로니 질환, 복막후의 섬유화, 발기부전
3) 경구용 티모롤이나 다른 경구용 베타차단제
① 알러지 : 홍반성 발진, 동통성 인후와 관련된 열, 호흡곤란을 수반하는 후두경련
② 신체 : 통증, 체중감소
③ 심혈관계 : 동맥기능부전의 악화, 혈관이완
④ 소화계 : 위장관 통증, 간비대, 장간막 동맥혈전, 허혈성 대장염
⑤ 혈액 : 비혈소판감소성 자반, 혈소판감소성 자반, 무과립구증
⑥ 내분비계 : 고혈당, 저혈당
⑦ 피부: 소양증, 피부자극, 색소침착, 발한
⑧ 근골격계 : 관절통
⑨ 신경계 : 현기증, 집중력 감소, 긴장증으로 발전하는 가역성 우울증, 가역적인 급성 시공간 방향상실, 불안
⑩ 호흡계 : 수포음, 기관지 장애
⑪ 비뇨기계 : 배뇨장애
4. 일반적 주의
1) 신장애 환자
중증의 신장애환자(CrCl < 30mL/min)에서 도르졸라미드는 연구된 바 없다. 도르졸라미드와 그 대사물이 주로 신장으로 배설되기 때문에 이 약은 신장애 환자에게 추천되지 않는다.
2) 간장애환자
이 약은 간장애 환자에서 연구된 바 없으므로 간장애 환자에게는 신중히 사용되어야 한다.
3) 면역계 및 과민증
임상시험에서, 주로 결막염, 안검반응과 같은 국소안구 부작용이 염산도르졸라미드 점안액 장기투여시 보고되었다. 이러한 반응 중 일부는 알러지 형태 반응의 임상양 및 경과를 보였으나 치료의 중단과 함께 사라졌다. 유사한 반응이 이 약에서도 보고되었다. 이러한 반응이 관찰되면, 이 약의 투여를 중단하고 재투약전시 신중히 평가되어야 한다.
베타차단제를 복용하는 동안, 아토피 기왕력 혹은 여러 알러지 항원에 대해 중증 아나필락시 반응을 보인 기왕력 환자는 알러지 항원의 우발적, 진단적 또는 치료적 반복 감작에 대해 더욱 민감한 반응을 보일 수 있다. 이러한 환자는 아나필락시 반응을 치료하기 위해 사용하는 에피네프린의 상용량에는 반응을 보이지 않는 경우도 있다.
4) 베타차단제는 근무력증(복시, 안검하수)의 증상을 더욱 악화시킬 수 있다.
5) 동시 투여
경구 및 외용 탄산탈수효소 저해제를 동시에 투여받고 있는 환자에서 탄산탈수효소 억제의 알려진 전신작용이 상가적으로 나타날 수 있다. 이 약과 경구 탄산탈수효소 저해제와의 동시투여는 연구된 바 없으며 추천되지 않는다. 이미 전신 베타차단제를 복용하고 있으면서 이 약을 투여받게된 환자는 베타차단시 안내압 또는 알려진 전신작용에 대해 상가작용이 나타날 수 있으므로 주의하여 관찰한다. 2종의 외용베타차단제 동시 사용은 추천되지 않는다.
6) 탄산탈수효소저해의 추가 영향
경구탄산탈수효소저해제 치료는 산-염기 장애의 결과로서 발생하는 요로결석증과 관련이 있으며, 신결석의 기왕력이 있는 환자에서 특히 그러하다. 비록 이 약의 임상시험에서 산-염기장애는 관찰되지 않았지만, 요로결석증이 드물게 보고되었다. 이 약에는 전신적으로 흡수되는 외용 탄산탈수효소저해제가 함유되어 있기 때문에, 신결석의 기왕력이 있는 환자는 이 약을 사용하는 동안 요로결석의 위험이 증가할 수 있다.
7) 콘택트렌즈의 사용
이 약에는 연성콘택트렌즈에 침착될 수 있는 염화벤잘코늄이 보존제로서 함유되어 있으므로 렌즈를 착용하고 있는 동안에는 이 약을 투여하지 말아야 한다. 이 약의 점안전에 렌즈를 제거하여야 하며 점안후 15분 이내에는 다시 착용하지 않는다.
8) 다른 점안제를 병용하는 경우는 최소한 10분 이상의 간격을 두고 투약해야 한다.
9) 시야흐림과 같은 부작용은 일부환자의 운전 혹은 기계조작능력에 영향을 끼칠 수 있다.
10) 급성 협우각 녹내장 환자의 치료에는 안압강하제 이외의 추가적인 치료가 필요하다. 이 약은 급성 협우각 녹내장 환자에 대해 연구된 바 없다.
11) 다른 녹내장 치료제의 경우처럼, 말레인산티모롤 점안제를 장기점안시 몇몇 환자에서는 반응도가 감소된다고 보고된 바 있다. 그러나, 최소 3년간 164명의 환자를 추적조사한 임상시험결과에 의하면, 초기 안정화 후 평균 안내압에 있어서 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
5. 약물상호작용
본 약물과 특정약물과의 약물상호작용에 대한 연구는 이루어지지 않았다.
임상시험에서, 이 약을 다음의 전신투여약물과 병용투여하였으나 유해 상호작용의 증거는 없었다 : ACE저해제, 칼슘길항제, 이뇨제, 아스피린을 포함하는 비스테로이드성항염제, 에스트로겐, 인슐린, 티록신과 같은 호르몬제
1) 탄산탈수효소 저해제 : 경구 탄산탈수효소 저해제와 이 약을 병용투여하는 경우, 탄산 탈수효소저해의 전신 효과가 상가적으로 일어날 우려가 있다. 따라서 병용투여는 추천되지 않는다.
2) 산-염기 장애 : 도르졸라미드 점안제의 임상에서 산-염기 및 전해질 장해가 보고되지는 않았지만, 산-염기장애가 경구용 탄산탈수효소억제제 사용시 보고되었고 몇몇 예에서 약물상호작용(예를 들면 고용량 살리실산치료와 관련된 독성)의 결과를 낳았다. 그러므로, 이 약을 투여받고 있는 환자들은 위와 같은 약물상호작용에 대한 가능성을 고려해야 한다.
3) 베타차단제 : 경구용 베타차단제와 이 약을 병용투여하는 환자의 전신 및 안내압에서 베타차단의 상가적 효과가 나타날 수 있다. 두 가지의 베타차단제의 병용은 추천되지 않는다.
4) 칼슘길항제 : 이약과 같은 베타차단제와 칼슘길항제의 병용투여시 방실전도 장해, 좌심실부전, 저혈압의 우려가 있으므로 주의를 기울여야 한다. 심장기능이 손실된 환자에서는 병용투여를 피해야 한다.
5) 카테콜아민 고갈약 : Reserpine과 같은 카테콜아민 고갈제를 복용하는 환자에 베타차단제를 투여할 때는 상가작용 및 저혈압, 서맥 등이 나타나서 현기증, 실신, 체위성 저혈압을 일으킬 우려가 있으므로 면밀히 관찰해야 한다.
6) 디기탈리스 및 칼슘 길항제 : 디기탈리스 및 칼슘길항제와 베타차단제를 병용투여하면 방실전도시간이 연장되는 상가적 효과가 나타난다.
7) 퀴니딘 : 퀴니딘과 티몰롤의 병용투여시 베타차단작용이 강화되었다. 이것은 퀴니딘이 사이토크롬 P450 효소의 CYP2D6에 의해 티몰롤이 대사되는 것을 저해하기 때문일 것이다.
8) 에피네프린 : 이 약의 단독사용으로는 동공크기에 거의 혹은 전혀 영향을 끼치지 않지만, 말레인산티모롤점안제와 에피네프린 병용투여의 결과로서 산동증이 때때로 보고되었다.
6. 임부 및 수유부에 대한 투여
1) 임부에 대한 투여
임부에 대한 연구는 이루어지지 않았다. 대사성산증을 일으켰던 모체 독성량만큼 도르졸라미드를 토끼에게 투여하였을 때, 척추기형이 관찰되었다. 임신중에는 이 약을 사용하지 않도록 한다.
2) 수유부에 대한 투여
도르졸라미드가 모유중으로 이행되는지 여부는 알려져 있지 않다. 도르졸라미드를 투여받고있던 수유 랫트에서 차산자의 체중증가감소가 관찰되었다. 티모롤은 모유중으로 이행된다. 수유중에는 본제를 사용하지 않도록 한다.
7. 소아에 대한 투여
소아에 대한 안전성, 유효성은 확립되어 있지 않다.
8. 임상검사치에의 영향
임상시험에서 이 약은 임상적으로 의미있는 전해질 장애를 나타내지 않았다.
9. 과량투여시의 처치
우연히 혹은 의도적으로 이 약을 사람에게 과량투여하였던 자료는 없다.
말레인산티모롤 점안액을 우연히 과량투여하였을 때, 현기증, 두통, 호흡단촉, 서맥, 기관지경련, 심정지등과 같이 전신적 베타차단제에서 나타났던것과 유사한 전신작용이 나타났다는 보고가 있었다. 과량투여시 나타날 것으로 예상되는 가장 흔한 징후 및 증상은 전해질장애, 산혈증성 상태 발현 및 중추신경계에 대한 영향이다.
치료는 대증적이고 보조적이어야 한다. 혈청전해질치(특히 칼륨)와 혈중 pH치를 점검해야 한다. 임상시험에서 티모롤은 쉽게 투석되지 않았다.
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